Schakelaar in het immuunsysteem bewaakt balans

Onderzoek van Iosifina Foskolou, groepsleider bij Sanquin, in internationale samenwerking met onder meer de University of Cambridge en het Francis Crick Institute in Londen, laat zien dat een verfijnd mechanisme in de cel hierbij een sleutelrol speelt. De resultaten zijn gepubliceerd in Nature Communications en bieden nieuwe aanknopingspunten om immuuntherapie te verbeteren. 

T-cellen zijn witte bloedcellen die ons beschermen tegen infecties en kanker. Na activatie moeten ze in korte tijd de juiste genen aanzetten om cytokines aan te maken: signaalstoffen waarmee ze hun aanval inzetten. Maar die sterke reactie moet ook weer snel kunnen worden afgeremd. Gebeurt dat niet, dan kan het immuunsysteem ontsporen en gezonde cellen aanvallen, wat leidt tot auto-immuunziekten.

Fijn afgestelde controle op RNA

De snelheid waarmee T-cellen aan- en uitgaan, hangt samen met de regulatie van boodschapper-RNA (mRNA). Dit RNA bevat de instructies voor het maken van eiwitten, waaronder cytokines. Foskolou onderzocht samen met internationale partners hoe T-cellen bepalen hoe lang zulke mRNA-moleculen actief blijven. Zij deed een deel van haar experimenten in Cambridge, inmiddels heeft ze de overstap naar Sanquin gemaakt, waar ze haar werk voortzet.

Afbraaksignalen

Daarbij ontdekte het team dat twee ‘afbraaksignalen’ elkaar versterken. Hierdoor stopt de productie van cytokines en dooft de immuunreactie snel uit. Wanneer deze twee signalen dicht bij elkaar voorkomen, wordt het mRNA extra snel afgebroken. Het gaat om zogenoemde AU-rijke elementen in het RNA én om een chemische modificatie, m6A-methylering. “Deze combinatie werkt als een krachtige schakelaar, zegt Foskolou. “Het helpt T-cellen om precies binnen de juiste grenzen actief te blijven: sterk genoeg om infecties en tumoren aan te pakken, maar niet zo sterk dat het lichaam zichzelf beschadigt.”

Nieuwe kansen voor immuuntherapie

Bij Sanquin bouwt Foskolou voort op deze ontdekkingen. Haar groep onderzoekt hoe deze vorm van RNA-regulatie kan worden aangepast om T-cellen langer actief en fitter te houden tegen kanker. Dat is met name relevant voor immuuntherapie, zoals CAR T-celtherapie, waarbij T-cellen worden ingezet als levend medicijn. Dit onderzoek maakt deel uit van haar recent toegekende NWO VIDI-beurs

“Als we deze RNA-signalen kunnen beïnvloeden, kunnen we het immuunsysteem mogelijk versterken wanneer het te zwak is, of juist afremmen bij auto-immuunziekten,” aldus Foskolou. “Dit onderzoek opent daarmee de deur naar meer gerichte en effectievere behandelingen.”