|
| Home | ● | Over Sanquin | ● | Actueel | ● | Contact | ● | Vacatures | ● | Sitemap | ● |
|
Diagnostiek
|
● |
Producten
|
● | Onderzoek | ● |
Onderwijs & Opleidingen
|
● |
Business Activities
|
|
Home Diagnostiek
|
| Diagnostische testen |
| Vaderschap |
| Klinische trials |
| Bestellingen |
| Informatiedragers |
| Stamcellab |
Zwangerschapsimmunisatie
| Inleiding Een vrouw kan tijdens de zwangerschap geïmmuniseerd worden tegen een bloedgroepantigeen op de bloedcellen van het kind, dat bij haar zelf ontbreekt. De door de moeder gevormde antistoffen kunnen, wanneer ze van de IgG-klasse zijn, de placenta passeren en binden aan de bloedcellen van de foetus. Dit kan leiden tot bloedcelafbraak bij de foetus of bij de pasgeborene. Alloantistoffen van de IgG-klasse aanwezig in het bloed van de moeder, die door een andere oorzaak dan zwangerschapsimmunisatie gevormd zijn (bijvoorbeeld bloedtransfusie), en autoantistoffen tegen bloedcellen, kunnen ook celafbraak tot gevolg hebben. In het laatste geval is er meestal geen relatie tussen de ernst van de celafbraak bij de moeder en bij het kind. De ernst van de celafbraak bij het kind is niet alleen afhankelijk van de concentratie IgG-antistoffen bij de moeder, maar wordt mede bepaald door de effectiviteit van deze antistoffen om bloedcelafbraak te veroorzaken. In dit hoofdstuk worden de volgende onderwerpen behandeld: - hemolytische ziekte van de foetus en de pasgeborene door antistoffen die gericht zijn tegen erytrocyten en die afkomstig zijn van de moeder - trombocytopenie van de pasgeborene door antistoffen gericht tegen trombocyten en afkomstig van de moeder - granulocytopenie (neutropenie) van de pasgeborene door antistoffen gericht tegen granulocyten en afkomstig van de moeder Hemolytische ziekte van de foetus en de pasgeborene door antistoffen die afkomstig zijn van de moeder Kliniek De afbraak van erytrocyten van het kind door antistoffen afkomstig van moeder kan leiden tot een ernstig ziektebeeld, de zogenaamde hemolytische ziekte van de foetus en de pasgeborene. De voornaamste kenmerken van deze ziekte zijn: anemie als gevolg van versnelde erytrocytenafbraak erytroblastosis foetalis: door de zeer sterk verhoogde, ook extramedullaire aanmaak van erytrocyten, zijn cellen van de erytropoietische reeks al vanaf een vroeg ontwikkelingsstadium aantoonbaar in het bloed. Hydrops foetalis (alleen in ernstige gevallen) de weefsels van de pasgeborene zijn oedemateus, onder andere ten gevolge van de door de anemie veroorzaakte hartinsufficiëntie. geelzucht en bilirubinemie: de grote hoeveelheid hemoglobine die uit de erytrocyten vrijkomt wordt omgezet in bilirubine en hoopt zich op in het bloed. Ongeconjugeerd bilirubine kan de grote hersenkernen beschadigen hetgeen kan leiden tot ernstige neurologische stoornissen (kernicterus). De erytrocytenafbraak is bij sommige typen alloantistoffen veel sterker dan bij andere, met name omdat de verschillende bloedgroepantigenen niet in dezelfde mate tot expressie komen op de erytrocyten van de foetus en van de pasgeborene. Om praktische redenen is het in verband met de serologische diagnostiek van belang de verantwoordelijke antistoffen naar hun specificiteit in drie groepen te verdelen.
Preventie Rhesus (D) immunisatie Afgezien van het ABO-systeem, is van alle bloedgroepen van de menselijke erytrocyt het Rhesus (D) antigeen het meest immunogeen, zodat dit antigeen bij mensen die Rhesus (D)-negatief zijn gemakkelijk tot antistofvorming leidt. Als onderdeel van het Preventie Programma Infectieziekten en Erytrocytenimmunisatie wordt anti-Rhesus (D) Immunoglobuline (anti-D Ig) aan Rhesus (D)-negatieve vrouwen toegediend om anti-D vorming tijdens de zwangerschap of na bevalling te voorkomen. Dit programma houdt in dat aan alle Rhesus (D)-negatieve vrouwen in de 30e week van de zwangerschap 1000 IE anti-D Ig wordt toegediend en na de bevalling van een Rhesus (D)-positief kind, wordt nogmaals 1000 IE anti-D Immunoglobuline toegediend. Het landelijke immunoprofylaxe anti-Rhesus (D)-programma is in 1967 gestart met alleen postnatale anti-D-Ig profylaxe aan Rhesus (D)-negatieve vrouwen bevallen van een Rhesus (D)-positief kind. Per 1 juli 1998 is de antenale anti-D Ig profylaxe ingevoerd met per april 2008 uitbreiding van de antenatale toediening aan alle Rhesus (D)-negatieve zwangeren. Preventie ernstige hemolytische ziekte van de pasgeborene door irregulaire erytrocyten antistoffen Ook bij een Rhesus (D)-positieve zwangere vrouw kan er sprake zijn van hemolytische ziekte van de foetus of pasgeborene door irregulaire erytrocytenantistoffen. Naast Rhesus (D) antistoffen kunnen namelijk ook IgG-antistoffen tegen andere erytrocytenbloedgroepen dit ziektebeeld veroorzaken. Voorbeelden van deze antistoffen zijn: alle andere typen anti-Rhesus antistoffen, te weten anti-Rhesus (C), -(c), -(E), of -(e) (zogenaamde 'zeldzame vormen van Rhesus-antagonisme'); anti-K (K- of Kell-antagonisme), anti-Fy(a), etc. Om de kans op het optreden van hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene op te sporen wordt als onderdeel van het landelijke preventieprogramma bij alle zwangere vrouwen vroeg in de zwangerschap prenataal onderzoek verricht naar de aanwezigheid van irregulaire erytrocytenantistoffen. Op deze wijze kan vastgesteld worden of de foetus risico loopt op ernstige hemolytische ziekte van de pasgeborene, zodat tijdig therapeutisch gehandeld kan worden. Daarnaast is het voor de zwangere vrouw zelf ook van belang dat de aanwezigheid van eventuele irregulaire erytrocytenantistoffen bekend is, zodat in geval van bloedtransfusie snel passend bloed geselecteerd kan worden. Sinds 1994 wordt geadviseerd om alle vrouwen in en vóór de vruchtbare leeftijd (≤ 45 jaar) in geval van transfusie te transfunderen met K-negatieve erytrocyten en vrouwen bij voorkeur te typeren voor het c- en E-antigeen om vervolgens c- en/of E-negatieve vrouwen alleen te transfunderen met respectievelijk c- en/of E-negatieve erytrocyten. Over deze laatste aanbeveling is echter geen consensus bereikt bij de richtlijnbespreking 2004 van het kwaliteitsinstituut van de gezondheidszorg (CBO). Huidig preventieprogramma bloedonderzoek in het eerste trimester van de zwangerschap bij alle vrouwen (“12de weeks onderzoek”) - bloedonderzoek rond de dertigste week van de zwangerschap bij Rhesus (D)-negatieve vrouwen - bloedonderzoek na de geboorte - verstrekking anti-Rhesus (D) immunoglobuline, vóór en na de geboorte - indicaties voor het geven van anti-Rhesus (D) immunoglobuline, zie tabel 1 - kwantificering foetomaternale transfusie Schematische weergave van preventieve en serologische handelingen te verrichten bij zwangeren De eerste drie onderzoeken en de verstrekking van het anti-Rhesus (D) immunoglobuline zijn opgenomen in een landelijk programma gecoördineerd door het centrum voor bevolkingsonderzoek (CvB) van het RIVM. Sanquin Diagnostiek heeft een belangrijke rol in het bloedonderzoek dat alle vrouwen krijgen aangeboden voor de 13 de zwangerschaps week. Het Centrum voor Bevolkingsonderzoek van het RIVM heeft het draaiboek Prenatale Screening Infectieziekten en Erytrocytenimmunisatie (PSIE) geactualiseerd. Het draaiboek beschrijft stapsgewijs de procedures voor de uitvoering van het bloedonderzoek dat alle vrouwen krijgen aangeboden vóór de 13e week van de zwangerschap. Het draaiboek is als pdf file te downloaden via de site van het RIVM Preventief onderzoek in het eerste trimester van de zwangerschap (12de weeksonderzoek): Meestal bij de eerste zwangerschapscontrole en anders rond de 12de week van de zwangerschap wordt bij alle vrouwen de ABO-bloedgroep en de aan- of afwezigheid van het Rhesus (D) antigeen bepaald. Daarnaast wordt het serum gescreend op de aanwezigheid van irregulaire erytrocytenantistoffen. Gelijktijdig wordt het Hepatitis B surface antigeen bepaald en onderzoek verricht naar syfilis. Dit onderzoek vindt voornamelijk plaats in de streeklaboratoria en ziekenhuislaboratoria. Is de vrouw Rhesus (D)-negatief, dan moet in de 30ste week van de zwangerschap opnieuw onderzoek worden verricht naar de aanwezigheid van Rhesus (D) antistoffen. Indien de screening op irregulaire erytrocytenantistoffen positief is, dient de specificiteit van deze antistoffen vastgesteld te worden op het erytrocytenreferentielaboratorium van Sanquin Diagnostiek of, voor de drie noordelijke provincies, op het Bijzonder Instituut voor Bloedgroepenonderzoek (BIBO) AZG, Postbus 30001, 9700 RB Groningen. Sanquin Diagnostiek of BIBO geeft advies betreffende vervolg laboratorium-diagnostisch onderzoek. Preventief onderzoek, 30ste week van de zwangerschap: Bij Rhesus (D)-negatieve zwangeren, bij wie bij eerder onderzoek geen Rhesus (D) antistoffen zijn aangetoond, wordt in de 30ste week (8e maand) onderzoek gedaan naar de aanwezigheid van Rhesus (D) antistoffen. Dit onderzoek geschiedt voor de drie noordelijke provincies in het Bijzonder Instituut voor Bloedgroepenonderzoek (BIBO), voor de overige provincies in het erytrocyten referentielaboratorium van Sanquin Diagnostiek te Amsterdam. Het bloedmonster dat voor dit onderzoek nodig is, dient vóór toediening van anti-Rhesus (D) immunoglobuline (zie verder) te worden afgenomen. Bij dit onderzoek: - worden de ABO-bloedgroep en het Rhesus (D) antigeen bepalingen herhaald; - wordt het serum onderzocht op de aanwezigheid van irregulaire erytrocytenantistoffen, met name Rhesus (D) antistoffen. Het serum wordt onderzocht in de indirecte antiglobulinetest. Antenatale en postnatale anti-Rhesus (D) immunoprofylaxe: De antenatale en postnatale anti-Rhesus (D) immunoprofylaxe zijn erop gericht Rhesus (D) antistofvorming te voorkomen en zo een volgende zwangerschap van de vrouw te beschermen. Sinds 1 juli 1998 krijgt iedere Rhesus (D)-negatieve zwangere vrouw zonder levend kind in de 30ste week van de zwangerschap 1000 IE anti- Rhesus (D) immunoglobuline toegediend (antenatale anti- Rhesus (D) immunoprofylaxe). Immunisatie tegen het Rhesus (D) antigeen kan namelijk door foetomaternale transfusie van kleine hoeveelheden Rhesus (D)-positieve kinderlijke erytrocyten reeds vóór de geboorte plaatsvinden. Echter, deze verstrekking wordt tot op heden alleen vergoed binnen het landelijke preventieprogramma voor de groep zwangeren zonder levend kind (dus meestal zwangeren in hun eerste zwangerschap), waarvan een groot deel een volgende zwangerschap zal hebben. Tabel 1: Indicaties en dosering van anti-Rhesus (D) immunoglobuline bij Rhesus (D)-negatieve vrouwen, zonder aantoonbare Rhesus (D) antistoffen
Bij iedere zwangerschap van een Rhesus (D)-negatieve vrouw wordt, indien tijdens het 30ste week onderzoek geen Rhesus (D) antistoffen zijn aangetoond, met de uitslag een gedeeltelijk ingevuld formulier 3 teruggestuurd aan de inzender. Na de bevalling dient dit formulier 3 (Rode Band formulier) met een buisje navelstrengbloed te worden gebracht naar het streeklaboratorium waaronder de inzender ressorteert, voor de bepaling van het Rhesus (D) antigeen van het kind. In een aantal gevallen is het onderzoek door het streeklaboratorium uitbesteed aan een ziekenhuislaboratorium. Indien het kind Rhesus (D)-positief is, wordt aan de brenger van het navelstrengbloed een recept meegegeven (een afscheurstrook van formulier 3) om bij de apotheek een ampul anti-Rhesus (D) immunoglobuline te halen. De inhoud van deze ampul moet door de behandelende verloskundige/arts binnen 48 uur (bij voorkeur binnen 24 uur) na de geboorte bij de moeder intramusculair worden ingespoten om een immunisatie tegen het Rhesus (D) antigeen te voorkomen. Kwantificering foetomaternale transfusie: indien er een vermoeden bestaat dat een ernstige foetomaternale transfusie heeft plaatsgevonden, is kwantificering hiervan geïndiceerd, omdat met één ampul anti-Rhesus (D) immunoglobuline (= 1000 IE) het immunogene effect van ten hoogste 20 ml Rhesus (D)-positief bloed bij de meeste vrouwen geneutraliseerd kan worden. Transplacentaire bloedingen van meer dan 20 ml komen in 0,3% van de zwangerschappen voor. Met de Kleihauertest kan het percentage foetale erytrocyten in het moederlijk bloed worden bepaald. Uit dit percentage kan het aantal ml foetaal bloed in de moederlijke circulatie berekend worden. Als met deze test wordt aangetoond dat er meer dan 20 ml foetaal bloed in de moederlijke circulatie is gekomen, moet naast de standaard dosis van 1000 IE, extra anti-Rhesus (D) immunoglobuline worden toegediend. De totale hoeveelheid toe te dienen IE anti-Rhesus (D) immunoglobuline is gelijk aan het aantal ml foetaal bloed in moederlijke circulatie x 50 IE of het aantal ml foetale erytrocyten in de moederlijke circulatie x 100 IE. Diagnostiek zwangeren met Rhesus (D) of andere irregulaire erytrocytenantistoffen Indien bij het prenatale onderzoek IgG-antistoffen tegen erytrocyten zijn aangetoond, wordt het onderzoek uitgebreid. Het vervolgonderzoek is te verdelen in het onderzoek vóór en na de geboorte. Indien potentieel klinisch belangrijke antistoffen gevonden worden, worden deze opgenomen in een landelijk databestand TRIX (Transfusie Register Irregulaire antistoffen en X (kruis)proefproblemen). Bij transfusiebehoefte van moeder en/of kind rondom de bevalling of voor toekomstige transfusies van moeder kan dit databestand geraadpleegd worden door het transfusielaboratorium zodat informatie snel beschikbaar is. Onderzoek vóór de geboorte, indien Rhesus (D) of andere irregulaire erytrocytenantistoffen in het serum van de vrouw zijn aangetoond De verschillende vervolgonderzoeken die verricht worden indien specifieke irregulaire erytrocytenantistoffen vastgesteld worden, zijn onder andere (zie ‘Schematische weergave van preventieve en serologische handelingen te verrichten bij zwangeren’): - serologische karakterisering van de antistof(fen) - ADCC-test - bloedgroepantigeentypering van de vader - eventueel antigeentypering van het nog ongeboren kind in het eerste trimester van de zwangerschap op DNA-niveau. Voor Rhesus (D, c, E) en K (Kell/K1) kan deze typering verricht worden met DNA geïsoleerd uit het plasma van de moeder, voor Rhesus D, C, c, E, e, K, Duffy, Kidd en Ss antigenen kan deze typering verricht worden met DNA geïsoleerd uit vruchtwater of chorionvlokken. Serologische karakterisering van de antistoffen - de specificiteitsbepaling van de aanwezige erytrocytenantistoffen. Alleen indien de antistoffen gericht zijn tegen een antigeen dat op foetale erytrocyten tot expressie komt, zijn de antistoffen van klinisch belang voor de zwangerschap. - bepaling van de immunoglobuline klasse van de antistof (IgG of IgM). Alleen IgG-antistoffen kunnen de placenta passeren. Sommige antistoffen komen bijna altijd alleen als IgM-antistof voor, bijvoorbeeld antistoffen met de anti-M specificiteit. - het bepalen van de titer van de antistoffen. De titer geeft de hoogste verdunning van het moederlijke serum aan waarbij nog een positieve reactie gevonden wordt. De titer wordt bepaald in de indirecte antiglobuline test (IAT) zonder toevoeging van hulpmiddelen (dus in fysiologisch zout milieu). Tevens wordt (ook in fysiologisch zout) de titer van de directe agglutinatie vastgesteld, omdat dit kan wijzen op de aanwezigheid van IgM-antistoffen passend bij een recente actieve vorming van antistoffen. - Voor niet-Rhesus (D) antistoffen geldt dat een titer in de IAT in fysiologisch zout hoger of gelijk aan 1:16 geïnterpreteerd moet worden als een verhoogde kans op ernstige hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene en dat klinisch vervolgonderzoek middels echoscopisch en Doppleronderzoek geïndiceerd is. Het is raadzaam in deze gevallen contact op te nemen met het landelijke expertise centrum voor Rhesus- en niet-Rhesus-antistoffen gemedieerde hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene van de afdeling gynaecologie en verloskunde van het Leids Universitair Medisch Centrum. ADCC-test Bij vrijwel ieder type irregulaire erytrocytenantistof (IgG) wordt routinematig de ADCC-test uitgevoerd, echter voor Rhesus (D) antistoffen en niet-Rhesus (D) antistoffen gelden verschillende ADCC-waarden waarboven er een verhoogde kans is op het optreden van ernstige hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene. Het voorbeeld hier beschreven betreft een Rhesus (D) immunisatie. Voor deze test worden met radioactief chroom gemerkte Rhesus (D)-positieve donorerytrocyten geïncubeerd met het moederlijke serum en daardoor beladen met Rhesus (D) antistoffen. Vervolgens worden deze met IgG beladen erytrocyten geïncubeerd met monocyten van gezonde donoren. De erytrocyten binden aan de IgG-Fc-receptoren van de monocyten, hetgeen leidt tot beschadiging van de erytrocyten en tot het vrijkomen van radioactiviteit. De hoeveelheid vrijgekomen radioactiviteit is een maat voor de beschadiging van erytrocyten door de moederlijke Rhesus (D) antistoffen, c.q. voor de biologische activiteit van de antistoffen. Met de ADCC-test kan met een grotere zekerheid dan met de titer van de Rhesus (D) antistoffen de ernst van de hemolytische ziekte van de pasgeborene worden voorspeld. Voor iedere individuele casus wordt door het erytrocytenreferentielaboratorium van Sanquin Diagnostiek bepaald hoe vaak en wanneer in de zwangerschap de ADCC-test verricht moet worden. Een aanbeveling voor het verrichten van de ADCC-test wordt in iedere uitslagbrief vermeld. - Voor Rhesus (D) antistoffen geldt: een ADCC-testuitslag die tot het eind van de zwangerschap <10% blijft, geeft aan dat geen hemolyse bij het kind te verwachten is. - Voor niet-Rhesus (D) antistoffen geldt: een ADCC-testuitslag die tot het eind van de zwangerschap <10% blijft waarbij de titer onder 1:16 blijft, geeft aan dat de kans op hemolyse bij het kind uiterst klein is. - Voor Rhesus (D) en niet-Rhesus (D) antistoffen geldt: een ADCC-testuitslag > 30% moet geïnterpreteerd worden als een verhoogde kans op hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene. In deze gevallen is het geïndiceerd klinisch vervolgonderzoek middels echoscopisch en Doppleronderzoek te (laten) verrichten. Het is raadzaam in deze gevallen contact op te nemen met het landelijke expertise centrum voor Rhesus en niet-Rhesus-antistoffen gemedieerde hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene van de afdeling gynaecologie en verloskunde van het Leids Universitair Medisch Centrum. - Voor Rhesus (D) antistoffen geldt: een ADCC-testuitslag > 50% moet geïnterpreteerd worden als een groot potentieel gevaar voor de foetus en pasgeborene met grote kans op noodzaak van intra-uteriene transfusies. Geadviseerd wordt de moeder te verwijzen naar het landelijk expertise centrum voor Rhesus en niet-Rhesus-antistoffen gemedieerde hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene van de afdeling gynaecologie en verloskunde van het Leids Universitair Medisch Centrum, waar intra-uteriene transfusies mogelijk zijn. Discrepanties tussen de uitslag van de ADCC-test en de ernst van de hemolyse zijn mogelijk. Een hoge ADCC-uitslag en geen relevante hemolyse bij het kind kan voorkomen in de volgende gevallen:
Bloedgroepantigeentypering partner Als bij een vrouw irregulaire erytrocytenantistoffen zijn aangetoond, is het noodzakelijk de vader voor de betreffende bloedgroep(en) te typeren, teneinde na te gaan of hij positief (homo- dan wel heterozygoot) of negatief is voor de betreffende bloedgroep. Bij heterozygotie is bij iedere zwangerschap de kans dat het kind positief zal zijn voor het betreffende antigeen 50%. In dat geval is het zinvol op DNA-niveau vast te stellen of het kind het betreffende antigeen heeft. Bepaling antigenen op DNA-niveau in eerste trimester van de graviditeit Wanneer een vrouw ten gevolge van voorgaande zwangerschappen en/of bloedtransfusies is geïmmuniseerd tegen een bloedgroepantigeen waarvoor haar partner heterozygoot is, is het mogelijk om bij een volgende zwangerschap de typering van het nog ongeboren kind vast te stellen met DNA geïsoleerd uit plasma van de moeder (D, E, c, K) of uit materiaal verkregen van een chorionvillibiopsie of amnionpunctie (D, E, e, C, c, K, Fya, Fyb, Jka, Jkb, S, s). Indien het kind negatief is voor het betreffende antigeen waartegen de antistoffen gericht zijn, vormen de antistoffen geen risico voor het kind. Onderzoek na de geboorte, indien Rhesus (D) of andere irregulaire erytrocytenantistoffen in het serum van de vrouw zijn aangetoond Bij zwangerschappen waarbij de moeder IgG-antistoffen tegen erytrocyten heeft gevormd, verdient het aanbeveling direct na de geboorte bloed van de moeder en navelstrengbloed in te zenden. Hiermee worden de volgende bepalingen verricht: - serologische karakterisering van de antistoffen - eventueel een ADCC-test met het serum van de vrouw - bloedgroep en Rhesusfenotypering van het kind - directe antiglobulinetest met de erytrocyten van het kind. Hiermee wordt aangetoond of de erytrocyten van het kind al dan niet met IgG-antistoffen zijn beladen. - onderzoek naar de bloedgroepspecificiteit van de aan de erytrocyten van het kind gebonden antistoffen. De gebonden antistoffen worden met een elutietechniek van de erytrocyten afgehaald en vervolgens kan de specificiteit van de antistoffen met dit eluaat bepaald worden. - bepaling van de titer aan vrije antistoffen in het serum van het kind en de moeder. Onderzoek bij A/O- en B/O-antagonisme Indien het serum niet positief reageert met O-erytrocyten worden A/O- en B/O-antagonismen bepaald door in het serum van de vrouw de aanwezigheid van IgG anti-A of anti-B te onderzoeken. Uit prospectief onderzoek is gebleken dat in 15% van de gevallen waarbij sprake is van een A/O- dan wel B/O-incompatibiliteit tussen kind en moeder klinisch relevante hemolyse optreedt. Met het onderzoek van het bloed van het kind kan met zekerheid vastgesteld worden of er sprake is van een ABO-antagonisme. Hoewel de directe antiglobulinetest vaak negatief is, zijn er meestal wel anti-A of anti-B antistoffen aantoonbaar in het eluaat gemaakt van de erytrocyten van het kind. De hemolyse bij het kind is vaak van het uitgestelde type; dit komt doordat de ontwikkeling van het A- of B-antigeen bij de geboorte nog niet volledig is. Naarmate de dichtheid van het A- of B-antigeen op de erytrocyten van het kind met de leeftijd toeneemt (in de eerste levensmaand) zal, indien de moeder agressieve antistoffen heeft gevormd, de hemolyse verergeren. Meestal zal dit niet meer tot icterus leiden omdat de conjugatiecapaciteit van de lever van het kind is toegenomen. Daarom is het noodzakelijk het hemoglobinegehalte van pasgeborenen van moeders met IgG anti-A of anti-B antistoffen in de eerste twee levensmaanden regelmatig te controleren. Onderzoek naar aanwezigheid van antistoffen tegen erytrocytenantigenen met een lage frequentie ('private antigen', familie-antigeen) Indien ook een A/O- of B/O-antagonisme niet de oorzaak van de hemolytische ziekte is, wordt een kruisproef uitgevoerd met het serum van de vrouw en de erytrocyten van haar partner, om te onderzoeken of de vrouw IgG-antistoffen heeft tegen een zeer zeldzaam voorkomend erytrocytenantigeen dat alleen aanwezig is op de erytrocyten van haar partner (familie-antigeen, 'private antigen'). Onderzoek naar aanwezigheid van antistoffen tegen erytrocytenantigenen met een hoge frequentie ('public antigen') Indien de antistoffen gericht zijn tegen een antigeen dat een zeer hoge frequentie heeft (>99,9%), moeten tijdig stappen ondernomen worden om bloed voor trans- fusie aan het kind of de moeder tijdig beschikbaar te hebben. Gezien mogelijke problemen rondom transfusie is het aangewezen zwangerschappen die gecompliceerd zijn door het voorkomen van dit type antistoffen altijd in de 2e lijn te begeleiden, ook al is er niet altijd een verhoogde kans op optreden van hemolytische ziekte van de foetus of pasgeborene. In sommige gevallen zullen compatibele erytrocyteneenheden alleen beschikbaar zijn als bevroren eenheden binnen Sanquin of door Sanquin opgevraagd kunnen worden bij zusterorganisaties in het buitenland. In andere gevallen kan het geïndiceerd zijn dat de moeder nog tijdens de zwangerschap eenheden doneert of dat familieleden (broers en zusters) van de moeder getypeerd worden om te zien of zij net als de moeder negatief zijn voor het hoog frequent voorkomende antigeen en een geschikte bloeddonor zijn voor transfusie aan de moeder of aan het kind. Het is van groot belang dat allen die betrokken zijn bij transfusie aan de moeder en het kind goed geïnformeerd zijn en dat tijdig een transfusie advies bekend is. In voorkomende gevallen zullen zowel het nationaal referentielaboratorium erytrocytenserologie van Sanquin Diagnostiek, de clinicus verantwoordelijk voor de begeleiding van de zwangerschap, het transfusielaboratorium van het ziekenhuis, en zowel de klinisch consultatieve dienst van de regionale bloedbank als die van de bloedbank regio Noordwest (indien er sprake is van gebruik van de bloedbank van bevroren eenheden) geïnformeerd moeten worden. (Wissel)transfusie advies bij de hemolytische ziekte van de pasgeborene Over het te volgen (wissel)transfusiebeleid wordt advies gegeven. De kruisproef moet altijd verricht worden met serum van de moeder tot drie maanden na de geboorte. Indien het kind getransfundeerd is met erytrocyten, trombocyten, plasma of plasmaproducten moet de kruisproef tevens uitgevoerd worden met serum van het kind. Naar boven Trombocytopenie van de pasgeborene door moederlijke antistoffen Inleiding Foetale en neonatale alloimmuun trombocytopenie (FNAITP) is een trombocytenbloedgroep-antagonisme waarbij door de moeder IgG-antistoffen tegen trombocytspecifieke antigenen worden gevormd. Deze antistoffen kunnen sterke afbraak van de trombocyten van de foetus of de pasgeborene veroorzaken, waardoor ernstige trombocytopenie ontstaat. De incidentie van foetale en neonatale alloimmuun trombocytopenie ligt tussen 1:1000 en 1:2500. De meeste gevallen (± 75%) van FNAITP worden veroorzaakt door IgG-alloantistoffen tegen het HPA-1a (Zwa) antigeen, maar ook IgG-alloantistoffen tegen andere trombocytspecifieke antigenen kunnen deze aandoening veroorzaken. Het immunoserologische onderzoek is gecompliceerd en dient in een gespecialiseerd centrum te worden uitgevoerd. Naast alloantistoffen kunnen autoantistoffen tegen trombocyten (zie hoofdstuk 4) ook een trombocytopenie van de foetus en pasgeborene veroorzaken. Veelal zijn autoantistoffen van de IgG-klasse en kunnen de placenta passeren. Autoantistoffen zijn tegen zeer algemeen voorkomende structuren (glycoproteïnen) op de trombocytenmembraan gericht en zullen zich dus ook aan foetale trombocyten binden. Kliniek Afhankelijk van de ernst van de foetale/neonatale trombocytopenie kunnen de symptomen variëren van geen of milde hemorrhagische diathese (petechiën, hema tomen) tot meer ernstige bloedingen (intracraniële bloeding, maag-darm bloedingen, longbloedingen etc.). Bij 5-10% van de onbehandelde NAITP-gevallen komt een intracraniële bloeding bij het kind voor, waarvan ongeveer 40% reeds intra-uterien, met name in het derde trimester. Bij trombocytopenie van de pasgeborene door autoantistoffen van de moeder treedt slechts zeer zelden een ernstige bloeding bij de foetus of neonaat op. Diagnostiek trombocytopenie van de pasgeborene Om de diagnose neonatale trombocytopenie door moederlijke IgG-antistoffen tegen trombocyten te kunnen stellen, dient een uitgebreid immunoserologisch onderzoek te worden verricht. De trombocytspecifieke antigeensystemen die bij een neonatale alloimmuun trombocytopenie betrokken kunnen zijn, zijn met name HPA-1a, -1b, -3a, -5b, -15a en -15b (zie tabel 2). Het serum van de moeder wordt onderzocht met een panel van getypeerde donortrombocyten, waarin de klinisch relevante trombocytspecifieke antigenen homozygoot vertegenwoordigd zijn, omdat sommige antistoffen in vitro niet reageren met donortrombocyten die heterozygoot zijn voor het antigeen. Het serum van de moeder wordt tevens onderzocht met trombocyten van de vader, om antistoffen tegen een laag frequent voorkomend antigeen te kunnen aantonen. Bovendien dient te worden uitgesloten dat een positieve kruisproef van het serum van de moeder met de trombocyten van de vader veroorzaakt wordt door antistoffen tegen de A- en B-bloedgroep of tegen HLA-A, -B en -C antigenen. Een hoge titer IgG anti-A of anti-B kan bij het kind (afhankelijk van de expressie van de A- of B-bloedgroep) ook een lichte neonatale trombocytopenie veroorzaken. In dit geval is er dan ook meestal sprake van een hemolyse op basis van een A/O- of B/O-antagonisme. Aangezien de HLA-antistoffen in de placenta worden geabsorbeerd, wordt er vanuit gegaan dat deze antistoffen geen neonatale trombocytopenie veroorzaken. Het betrouwbaar aantonen van trombocytspecifieke alloantistoffen is technisch gecompliceerd, want niet elk type alloantistof kan met dezelfde methode of testcondities aangetoond worden. Bijvoorbeeld alloantistoffen tegen het HPA-5 (Br) systeem kunnen alleen aangetoond worden in een ELISA met geïsoleerde glycoproteïnen waarop het betreffende antigeensysteem gelokaliseerd is (MAIPA-test = 'monoclonal antibody immobilisation of platelet antigens'). De glycoproteïnecomplexen waarop de antigenen gelokaliseerd zijn (zietabel 2) worden specifiek uit de membraan van de trombocyt geïsoleerd en daarna geïmmobiliseerd op een vaste fase. Naast een hogere sensitiviteit van deze ELISA ten opzichte van de klassieke immunofluorescentietechniek, is het specificiteitsonderzoek hierdoor overzichtelijker en betrouwbaarder geworden. Ook IgG-autoantistoffen tegen de trombocyten van de zwangere kunnen bij het kind een trombocytopenie veroorzaken. Bij een neonatale trombocytopenie door moederlijke autoantistoffen is in de meeste studies geen verband tussen de serologische bevindingen bij de moeder, zoals de titer van de antistoffen of het trombocytengetal bij de moeder, en de ernst van de trombocytopenie bij de pasgeborene gevonden. Wel lijkt er een sterke correlatie te bestaan tussen de ernst van de trombocytopenie. Tabel 2: Trombocytspecifieke allo-antigenen: Nomenclatuur en frequentie in de Nederlandse populatie
bij de pasgeborene uit de zwangerschap waarbij de autoantistoffen gevonden werden en de mate van trombocytopenie bij de pasgeborenen uit vervolgzwangerschappen. Bepaling antigenen op DNA-niveau in eerste trimester van de graviditeit Typering op DNA-niveau is vroeg in de zwangerschap mogelijk voor de relevante trombocytspecifieke antigenen, zoals HPA-1, -2, -3, -5 en 15. Dit is vooral van belang bij (volgende) zwangerschappen van een vrouw met IgG-alloantistoffen tegen een trombocytspecifiek antigeen waarvoor haar partner heterozygoot is. De typering van het nog ongeboren kind kan vastgesteld worden met DNA geïsoleerd uit plasma van de moeder voor HPA-1a en uit materiaal verkregen van een chorionvillibiopsie of amnionpunctie voor HPA-1, -2, -3, -5 en 15. HLA-DRB3* 0101 associatie Niet iedere HPA-1a (Zwa)-negatieve persoon zal na contact met HPA-1a-positieve trombocyten door transfusie of zwangerschap HPA-1a antistoffen maken. Het vormen van HPA-1a antistoffen is sterk gecorreleerd met de aanwezigheid van het HLA-DR52a antigeen. Typering voor het HLA-DR52a antigeen (HLA-DRB3* 0101) is mogelijk op de afdeling HLA Diagnostiek, maar levert niet meer dan een aanwijzing omtrent het immunisatierisico van een HPA-1a-negatieve persoon. Overzicht onderzoek bij trombocytopenie van de pasgeborene Bij trombocytopenie van de pasgeborene zal op het Trombocyten/Leukocyten Referentielaboratorium van Sanquin Diagnostiek het volgende onderzoek plaatsvinden: - kruisproef van het serum van de moeder met onbehandelde en chloroquine behandelde trombocyten van de vader. Met chloroquine worden de HLA-antigenen van de trombocytenmembraan verwijderd. - onderzoek naar de aanwezigheid en specificiteit van trombocytspecifieke antistoffen in het serum van de moeder, met behulp van een panel van getypeerde donortrombocyten in de immunofluorescentietest en de glycoproteïne immobilisatie assay (MAIPA) - screening van het serum van de moeder op aanwezigheid van HLA-antistoffen met behulp van de lymfocyten immunofluorescentietest (LIFT) - typering van de trombocytspecifieke antigenen van moeder en vader - bepaling van autoantistoffen op de moederlijke trombocyten, in het serum van de moeder en in het eluaat gemaakt van de moederlijke trombocyten - bepaling van de immunoglobulineklasse van de autoantistoffen - zo nodig: uitsluiting van antistoffen tegen cryptantigenen op trombocyten (zie hoofdstuk 4) - een trombopoietine (TPO)-gehalte bepaling in plasma van de pasgeborene. Het plasma trombopoietine-gehalte kan helpen onderscheid te maken tussen een trombocytopenie op basis van een verhoogde afbraak (zoals bij immunologische oorzaak) of een verminderde aanmaak (zoals bij een beenmergdepressie bijvoorbeeld bij virale infecties, asphyxie, dysmaturiteit en congenitale amegakaryocytose). Therapie en advies bij trombocytopenie van de pasgeborene Behandeling van de neonatale trombocytopenie door moederlijke IgG-alloantistoffen kan op verschillende manieren gebeuren, afhankelijk van de ernst van de bloedingneiging en het trombocytengetal: post partum: - conservatief, afhankelijk van de bloedingneiging en het trombocytengetal. Over het algemeen normaliseert het trombocytengetal in de eerste weken tot maanden na de geboorte. - toediening van intraveneus immunoglobuline G (IVIg) - transfusie van een trombocytenconcentraat bereid uit het bloed van een donor met trombocyten waarop het antigeen ontbreekt waartegen de trombocytspecifieke alloantistoffen gericht zijn. ante partum: - intraveneus toedienen van immunoglobuline G aan de moeder gedurende een aantal weken in het derde trimester van de zwangerschap (eventueel in combinatie met corticosteroïden) - intra-uteriene trombocytentransfusies via cordocentese Voor een optimale behandeling ante partum dient verwezen te worden naar een daarvoor gespecialiseerd behandelcentrum, de afdeling gynaecologie en verloskunde van het Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden. Welke trombocyten transfunderen? Om, voordat er een uitslag is van het serologisch onderzoek, de neonaat zo optimaal mogelijk te kunnen transfunderen liggen bij de regionale bloedbank over het algemeen HPA-1a-(veelal ook HPA-5b-) negatieve trombocytenconcentraten klaar. HPA-1a-negatieve trombocyten zijn geschikt voor circa 75% en HPA-1a- en HPA-5b-negatieve trombocyten zijn geschikt voor circa 90% van de NAITP-gevallen. Voor de overige antigenen is een groot aantal donoren getypeerd en oproepbaar voor donatie. Tevens kan het trombocyten/leukocyten referentielaboratorium van Sanquin Diagnostiek, als er voldoende tijd is, in samenwerking met de regionale Sanquin bloedbank zorgen voor typering en selectie van donors. Tabel 3: Granulocytenantigenen
Geadviseerd is: - Indien er acuut een trombocytentransfusie noodzakelijk is, zoals bij het bestaan van een ernstige bloeding, in eerst instantie random trombocyten toe te dienen. - Als er daarentegen tijd is om een trombocytenconcentraat van de bloedbank te laten bezorgen terwijl de uitslag van het serologisch onderzoek nog niet bekend is, kan het beste een HPA-1a- en 5b-negatief concentraat worden toegediend. - Nadat de serologie uitslag bekend is kan bij de regionale bloedbank een getypeerd product worden aangevraagd (HPA-1a-, 5b-negatief of voor ander HPA-antigeen negatief). Een volgende zwangerschap na de geboorte van een kind met neonatale alloimmuun trombocytopenie (NAITP) moet begeleid worden door - of in overleg met - een centrum met uitgebreide expertise op het gebied van pre- en perinatale zorg bij NAITP. Naar boven Granulocytopenie (neutropenie) van de pasgeborene door moederlijke antistoffen Kliniek Neonatale alloimmuun neutropenie (NAINP) komt ongeveer bij 1 op de 2000 pasgeborenen voor. Mild tot ernstig verlopende infecties leiden tot de diagnose van een NAINP. Vaak betreft het recidiverende infecties veroorzaakt door Gram-positieve bacteriën en meestal zijn de huid, de bovenste luchtwegen of het keel-, neus- en oorgebied aangedaan. De neutropenie kan onopgemerkt verlopen, maar kan daarentegen ook aanleiding geven tot het optreden van sepsis. De alloantistoffen die bij NAINP aangetoond worden zijn meestal gericht tegen het HNA-1 of 2 systeem (zie Tabel 3). Een NAINP kan al in de eerste zwangerschap optreden, echter lang niet altijd geeft een incompatibiliteit tussen neutrofiele antigenen van het kind en de moeder aanleiding tot antistofvorming door de moeder. NAINP kan een passagère neonatale neutropenie veroorzaken. In verband met de herhalingskans bij eventuele volgende kinderen en voor diagnostische doeleinden is een onderzoek naar een mogelijke alloimmunisatie geadviseerd. Diagnostiek neutropenie van de pasgeborene Indien de diagnose neonatale neutropenie door moederlijke IgG-antistoffen wordt overwogen, kan hiernaar op het Trombocyten/Leukocyten Referentielaboratorium van Sanquin Diagnostiek onderzoek worden verricht. Met de indirecte granulocyten immunofluorescentietest wordt met een panel van getypeerde donorgranulocyten eerst gescreend op de aanwezigheid van granulocytenantistoffen en vervolgens de specificiteit van deze antistoffen bepaald. Om HLA-antistoffen, die het onderzoek kunnen compliceren, uit het serum van de moeder te verwijderen, zal een absorptie van het serum van de moeder met trombocyten plaatsvinden. De granulocyten van moeder en vader worden getypeerd voor de HNA-1, 2 en 3 systemen om een HNA-incompatibiliteit vast te stellen. Indien bij de moeder HNA-antistoffen worden gevonden wordt op DNA-niveau ook de HNA-typering van het kind vastgesteld. Therapie en advies bij neutropenie van de pasgeborene Over het algemeen vindt symptomatische behandeling met antibiotica plaats. Afhankelijk van de ernst van het ziektebeeld (diepe neutropenie en ernstige infecties) kan overwogen worden om door toediening van Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) de aanmaak van neutrofiele granulocyten te stimuleren. Ook kan therapie met intraveneus immunoglobuline overwogen worden. Naar boven |
Laatste wijziging: 22 April 2009 14:24