Informatie voor behandelaren en onderzoekers

Door het overtuigende succes van de TNFα-remmers bij de behandeling van diverse ontstekingsziekten is de interesse in therapie met ‘biologicals’ zeer sterk gegroeid.

De aanduiding ‘biological’ slaat volgens de definitie van de FDA (Food and Drug Administration) op componenten die afgeleid zijn van levende organismen, toegepast bij de mens voor behandeling, preventie of genezing van ziekten. Vooralsnog wordt het begrip echter vooral geassocieerd met monoklonale antistoffen (of afgeleiden daarvan) die in vivo worden toegepast; op dit moment zijn meer dan twintig therapeutische antistoffen voor in-vivo gebruik door de FDA erkend, en worden er ruim honderdvijftig getest in klinische trials.

Download brochure (pdf)
Voor meerdere exemplaren bestel via diagnostiek@sanquin.nl

Therapeutische antistoffen 
De antistofrespons tegen therapeutische antistoffen 
Klinische gevolgen 
Meting van antistoffen tegen biologicals 
Meting van plasmaspiegels van biologicals 
Interpretatie van uitslagen 
Serologie voor biologicals: wat kost het ? 
Bepalingen  Publicaties  Samenwerkingen  Symposia  Geregistreerde Biologicals  Richtlijnen 

 

Therapeutische antistoffen

Bekende voorbeelden van succesvolle biologicals zijn TNFα-remmers als etanercept (Enbrel®), adalimumab (Humira®) en infliximab (Remicade®), die in toenemende mate toegepast worden bij ontstekingsziekten als reumatoïde artritis, de ziekte van Bechterew, psoriasis en de ziekte van Crohn. De anti-CD20 antistof rituximab (Mabthera), gericht tegen B-cellen, werd oorspronkelijk ontwikkeld voor de behandeling van lymfomen, maar wordt in toenemende mate ook bij chronische ontstekingsziekten als systemische lupus erythematosus (SLE), reumatoïde artritis en bij het Sjögren-syndroom gebruikt. Ook bij de behandeling van kanker wordt in toenemende mate gebruik gemaakt van biologicals. Een bekend voorbeeld hiervan is trastuzumab (Herceptin®), dat wordt gebruikt bij borstkanker.

De antistofrespons tegen therapeutische antistoffen

De eerste toepassing van een therapeutische antistof in de mens dateert van 1986, in de transplantatiegeneeskunde, en betreft de toepassing van de monoklonale muizenantistof OKT3, gericht tegen het CD3-molecuul. Dit gaf veel bijwerkingen, en de meerderheid van de behandelde patiënten ontwikkelde een antistofrespons (HAMA, human-anti-mouse antibodies). Door het vervangen van grote delen van de muizenantistoffen door delen van mensenantistoffen is de immunogeniciteit sterk verminderd. Zo zijn er chimere antistoffen waarbij het constante gedeelte van de monoklonale muizenantistof vervangen is door het constante gedeelte van het humane IgG-molecuul. Het aantal patiënten dat antistoffen ontwikkelt tegen deze chimere antistoffen (HACA, human-anti-chimeric antibodies) is lager gebleken dan bij gebruik van volledige muizenantistoffen, maar vormt nog steeds een probleem. Bij gehumaniseerde antistoffen is alleen het hypervariabele deel van het immunoglobuline-molecuul van de muis afkomstig; de rest van het molecuul is humaan IgG. Tenslotte zijn er volledig humane antistoffen die worden geproduceerd via de zogenaamde ‘phage-display’ methode, waarbij wordt uitgegaan van menselijke immunoglobuline-genen, of antistoffen die gemaakt worden door transgene muizen, waarin de muizen immuunoglobuline-genen grotendeels zijn vervangen door menselijke immunoglobuline-genen. Verrassenderwijs blijkt dat óók door deze gehumaniseerde en in principe volledig humane biologicals in de patiënt een antistofrespons kan worden opgewekt (HAHA, human-anti-human antibodies). De kans op antistofvorming neemt toe naarmate het geneesmiddel vaker wordt geïnjecteerd. Deze antistofvorming kan geremd worden door gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva.

  • Figuur 1: Schematische weergave van verschillende typen biologicals en het type antistofrespons dat kan worden opgewekt in de mens.

    Klinische gevolgen

  • Om het effect van behandeling met biologicals in relatie tot plasmaspiegels en immunogeniciteit te kunnen bestuderen hebben wij in samenwerking met het Jan van Breemeninstituut te Amsterdam unieke testen ontwikkeld die ons in staat stellen om geneesmiddelspiegels en antistofvorming te kunnen meten. Uit onderzoek is o.a. aangetoond dat ondanks humanisering van monoklonale antistoffen tóch antistofvorming in patiënten kan optreden in circa 50% van de infliximab-behandelde en ± 20% van de adalimimab-behandelde RA-patiënten. Hierdoor neemt de effectieve dosis van het geneesmiddel af omdat complexvorming tussen geneesmiddel en gevormde antistoffen zorgt voor een neutralisatie en versnelde klaring van het geneesmiddel. In klinische studies hebben wij voor zowel infliximab als voor adalimumab een relatie aangetoond tussen antistofvorming, verlaagde plasmaspiegels en verminderde effectiviteit. De relatie tussen antistofvorming tegen infliximab en effectiviteit van behandeling wordt weergegeven in figuur 2. Naast het verminderen van de effectieve dosis waren de gevormde antistoffen in een aantal gevallen ook geassocieerd met klinische problemen voor de patiënt. Dit bleek vooral bij Sjögren-patiënten die met rituximab (anti-CD20) werden behandeld. HACA-vorming trad op in 4 van 15 patiënten. Bij drie van de vier HACA-positieve patiënten werd een heftige, serum-ziekte-achtige klinische reactie waargenomen. De waarde van betrouwbare spiegel- en antistofmetingen wordt steeds beter onderkend in de internationale vakliteratuur. Uit onze data, en uit resultaten van anderen, blijkt dat het zinvol is om bij onvoldoende werking van het geneesmiddel of bij het optreden van overgevoeligheidsreacties tijdens toediening, het mogelijke ontstaan van therapeuticum-specifieke antistoffen te onderzoeken.

    Figuur 2: Aanwezigheid van antistoffen tegen infliximab bij Bechterew-patiënten is gecorreleerd met een slechte respons op behandeling na 54 weken (gemeten als percentage van de patiënten met een minimaal 20%- ige afname van ziekteactiviteit (ASAS 20-respons)). Slechts 1 van de 11 (9%) patiënten met HACA vorming tegen infliximab voldeed aan de ASAS 20-criteria. Dit was significant minder dan bij patiënten zonder HACA-vorming tegen infliximab (20/27, 75%.) (Geadapteerd uit MK de Vries et al., Ann Rheum Dis 2007;66:1252)

    Meting van antistoffen tegen biologicals

    Antistoffen tegen infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), rituximab (Mabthera®), etanercept (Enbrel®) worden met behulp van gevalideerde antigeen-bindingstesten (Radio Immuno Assays) door Sanquin routinematig bepaald. Daarnaast kunnen ook antistoffen tegen trastuzumab (Herceptin®), tocilizumab (Actemra®), natalizumab (Tysabri®), omalizumab (Xolair ®) en abciximab(Reopro ®) worden gemeten in recentelijk ontwikkelde testen die zich momenteel nog in de afrondende validatiefase bevinden. Tevens is Sanquin op dit moment bezig met het ontwikkelen van assays voor antistofrespons tegen certolizumab (Cimzia®) en golimumab (Simponi ®), en naar verwachting zal het arsenaal aan beschikbare testen zich in de toekomst snel uitbreiden. Het is in dit verband relevant om te vermelden dat Sanquin, na overleg, bereid is om te onderzoeken of een bepaling voor antistoffenrespons en serumspeigels van een nog niet tot het routinepakket behorend biological opgezet kan worden.
    De antistofbepaling wordt in serum uitgevoerd. Het is belangrijk om het testmonster vlak voor toediening van een nieuwe dosis geneesmiddel af te nemen. Complexvorming tussen medicijn en antistof zou namelijk kunnen leiden tot fout-negatieve uitslagen. Resultaten van de antistofbepaling worden uitgedrukt in arbitraire eenheden per milliliter (AE/ml). Uitslagen worden bij meting van antistoffen tegen infliximab en adalimumab als positief beschouwd als de gevonden waarden hoger zijn dan 12 AE/ml. 

    Meting van plasmaspiegels van biologicals

    Naast meting van antistoffen is het mogelijk om de spiegel van een aantal biologicals in patiëntenserum te laten meten. Dit wordt gedaan met een ELISA, en geeft een goede aanvulling op de antistoftest. Sanquin biedt een breed testpakket aan voor het meten van biologicals spiegels. Voor een actueel overzicht, zie onderstaande tabel. 

    Indien de gemeten spiegel van het therapeuticum lager is dan verwacht, kan dit een indicatie zijn voor de aanwezigheid van antistoffen tegen het therapeuticum. Daarom biedt Sanquin ook de mogelijkheid tot een combinatie-aanvraag waarin in eerste instantie alleen de spiegel van een therapeuticum wordt bepaald, gevolgd door een antistofbepaling indien de spiegel lager is dan verwacht.

    Een overzicht van de huidige stand van zaken betreffende de biologicals bepalingen bij Sanquin is gegeven in de onderstaande tabel, waarbij tevens de aanvraagcode is vermeld. Bepalingen die routinematig worden uitgevoerd, alsmede bepalingen die zich in de validatiefase bevinden, kunnen zonder meer worden aangevraagd. Voor aanvragen betreffende bepalingen die nog in ontwikkeling zijn, verzoeken wij u telefonisch (020-5123248) of per email (biologicals@sanquin.nl) naar de actuele status te informeren.

    Overzicht bepalingen Biologicals (status juni 2016)

      Antistofmeting (aanvraagcode)

    Spiegelmeting
    (aanvraagcode)

    Combinatie spiegel-
    /antistofmeting - cascade *

    abatacept (Orencia®) 
    J300

    J301



    adalimumab (Humira®) 
    J290

    J291

    J283

    certolizumab (Cimzia®)

    J303

    J304)



    etanercept (Enbrel®, Benepali®)



    J295



    golimumab (Simponi®)

    J305

    J306



    infliximab (Remicade®, Remsima®
    of Inflectra®)

    J288


    J289



    J285


    natalizumab (Tysabri®)

    J307

    J299



    omalizumab (Xolair®)

    J308

    J309



    rituximab (Mabthera®) 
    J292

    J293



    tocilizumab (Actemra®)

    J310

    J311



    trastuzumab (Herceptin®) 
    J312

    J298



    ustekinumab (Stelara®)

    J133

    J314



    vedolizumab (Entyvio®)
    J136

    J135


    Voor aanvragen betreffende concentratiebepaling biologicals en concentratiebepaling antistoffen tegen biologicals, gebruik s.v.p. dit formulier (pdf). Het formulier dient na invulling door de behandelend arts verzonden te worden naar de klinisch chemicus, die verzending naar Sanquin Diagnostiek verzorgt.

    * Onderstaande afbeelding geeft uitleg over de combinatie spiegel-/antistofmeting (cascade) voor adalimumab en infliximab:450x319-cascade-request-Biologicals

    Interpretatie van uitslagen

    De combinatie van het meten van spiegels van een biological en antistofvorming ertegen kan bijdragen aan optimale therapie voor de individuele patiënt.
    Bij de interpretatie van de uitslagen geldt dat bij positieve behandelingsresultaten, normale geneesmiddelspiegels en afwezigheid van antistoffen, continuering van behandeling met het biologicals zinvol is. Bij hoge spiegels kan uit oogpunt van kosten-effectiviteit overwogen worden om de dosis te verlagen of het toedieningsinterval te verlengen. Bij verlaagde (of afwezigheid van) geneesmiddelspiegels, een aantoonbare antistofrespons en weinig tot geen positief klinisch effect moet overwogen worden om toepassing van het therapeuticum te staken en evt. over te gaan op een ander middel met hetzelfde aangrijpingspunt. Indien een patiënt niet gunstig reageert op behandeling terwijl wél voldoende hoge plasmaspiegels gevonden worden, lijkt switchen naar een middel met een ander aangrijpingspunt de meest aangewezen strategie.

    Serologie voor biologicals: wat kost het?

    Gevalideerde serologische bepalingen van spiegels van biologicals en andere biologicals, alsmede van bepaling van antistoffen tegen deze componenten, is gekoppeld aan Sanquin-tarief XI. Voor gevalideerde bepalingen wordt dit tarief 2 maal in rekening gebracht (in 2014 is dit € 58,00), voor bepalingen die nog niet gevalideerd zijn wordt 1 maal tarief XI in rekening gebracht (in 2014 is dit € 29,00).

    Als monsters batch-gewijs (> 10) worden ingezonden en uitslagen kunnen worden gerapporteerd per e-mail via een Excel file, kan korting worden gegeven. Deze regeling wordt toegelicht in dit document. Om gebruik te maken van deze regeling, kunt u contact opnemen via biologicals@sanquin.nl

    Laatst bewerkt op: 29 september 2016