Medical need Ontstekingen en vaatziekten

Problemen en vragen uit de kliniek en praktijk
Ontstekingen spelen een belangrijke rol bij het opruimen van binnendringende micro-organismen of beschadigd weefsel. Ontstekingen worden gekenmerkt door pijn, lokale roodheid en verhoging van de temperatuur als gevolg van vasodilatatie, en door zwelling als gevolg van oedeemvorming. Een ontstekingsreactie is een samenspel van eiwitten met cellen in het bloed en cellen van de vaatwand, de zogenaamde endotheelcellen. Door lokale ontstekingsmediatoren raken deze endotheelcellen geactiveerd, waardoor ze meer doorlaatbaar worden voor plasma-eiwitten en ze leukocyten de mogelijkheid geven om op die plek de bloedbaan te verlaten. In de meeste gevallen leidt dit proces tot een effectieve opruiming van de micro-organismen en herstel van het beschadigde weefsel dat de oorzaak was van de ontsteking. Echter, ontstekingsreacties zijn niet altijd onschuldig, maar kunnen ook schade aan weefsels berokkenen. Beschadigde en dode cellen, ontstaan als gevolg van de initiële ontsteking, kunnen de ontstekingsreactie verergeren d.m.v. bijvoorbeeld vrijgekomen histonen en/of DNA, waardoor er een vicieuze cirkel ontstaat. Ook wanneer een infectie niet volledig opgeruimd kan worden, zal de ontsteking chronisch worden, hetgeen kan leiden tot orgaanschade.
Bij tal van ziektes, zoals sepsis, vasculitis, GvHD en TRALI, lijkt het negatieve effect van ontstekingsreacties te domineren en een belangrijke bijdrage te leveren aan de morbiditeit en mortaliteit van de ziekte. Het is daarom van cruciaal belang de precieze rol van de verschillende  ontstekingsmediatoren bij dergelijke ziekten te kennen om gericht ingrijpen in het ontstekingsproces mogelijk te maken. De vraag is hoe het complexe samenspel van eiwitten (zoals bv complement, cytokines, acuut fase eiwitten, histonen) en leukocyten (bv neutrofielen, monocyten, T- en B cellen) met de endotheelcellen van de vaatwand wordt gereguleerd . Een complicerende factor hierin is dat ontstekingsreacties niet in alle organen en weefsels op dezelfde manier verlopen, hetgeen bijdraagt aan de orgaan-specifieke complicaties van een bepaalde ziekte. Een beter begrip van de onderliggende mechanismen zal ons in staat stellen op specifieke wijze te kunnen interveniëren bij diverse ziektes waar ontstekingen een belangrijke bijdrage leveren aan het ziekteproces.

Ontstekingen kunnen ook specifiek voorkomen bij de vaatwand, beter bekend als vaatontsteking of vasculitis. Elk bloedvat kan worden aangetast met alle gevolgen van dien. Dit kan lijden tot ernstige lekkage en oedeem vorming alsmede een ongecontroleerde uittreding van leukocyten en uiteindelijk ook ontwikkeling van atherosclerosis. Bepaalde virussen, vooral hepatitisvirussen, kunnen dit uitlokken. Ook bepaalde infecties en reacties op sommige geneesmiddelen en vaccins lijken de aandoening te kunnen veroorzaken. Vermoedelijk ontstaat de ontsteking wanneer het immuunsysteem bloedvaten of delen van bloedvaten als lichaamsvreemd weefsel ziet en dit aanvalt. Cellen van het immuunsysteem die de ontsteking veroorzaken, omgeven en infiltreren de aangetaste bloedvaten en vernietigen deze. Vasculitis kan zich beperken tot de aders, grote slagaders, kleine slagaders of haarvaten of het kan zich beperken tot de bloedvaten in een deel van het lichaam, zoals het hoofd, een been of een nier. Aandoeningen als het syndroom van Henoch-Schönlein, erythema nodosum, polyarteriitis nodosa, arteriitis temporalis (reuscelarteriitis) en Takayasu's arteriitis worden gekenmerkt door vasculitis die zich beperkt tot bloedvaten van een bepaalde grootte of ligging. Directe behandeling en verbetering van de kwaliteit van bloedvaten en daarmee bloedingen en witte bloedcelinfiltratie te beperken is een aantrekkelijke therapie die kan leiden tot verbeterde gezondheid van desbetreffende organen en uiteindelijk het gehele welzijn. Ook kan op deze wijze de kans op het ontwikkelen van atherosclerosis verkleind worden. Op het punt van bloedingen zal deze MN dus ook nauw samenwerken met de MN Bloeden en hemostase.
 
Daarnaast is een van de complicaties van bloedtransfusies bij intensive care patiënten een acute reactie van de long vaten. Hierbij zijn de bloedvaten van de longen ernstig aangetast wat blijkt uit een enorme toename van oedeemvorming in de longen en de aanwezigheid van een zeer hoog aantal witte bloedcellen in de longen. In sommige gevallen kan dit zelfs tot de dood leiden. Hoe de longen uiteindelijk zo beschadigd kunnen raken is niet goed bekend.

Als laatste aandachtspunt is de kwaliteit van de bloedvaten tijdens het ouder worden. De bloedvaten gaan een leven lang mee en zijn essentieel in het transport van voedingssupplementen zoals zuurstof etc naar alle organen. Echter, veroudering heeft een flinke weerslag op de kwaliteit van onze bloedvaten en daarmee op het transportsysteem van ons lichaam. Met name doordat het onderliggende weefsel verandert van samenstelling gaat de kwaliteit van de bloedvaten achteruit. Dit leidt tot een sluimerende ontsteking van de bloedvaten die onder bepaalde condities zich kan openbaren tot een grote vaatontsteking zoals boven beschreven met alle gevolgen van dien. Het gezond maken en vooral gezond houden van de bloedvaten in het verouderingsproces, iets waar we allemaal mee te maken krijgen, is daarom een van de speerpunten van deze MN en zal op dit punt samen optrekken met de MN Immuundeficiëntie en veroudering.

Oplossingen: producten en diensten van Sanquin
Wij stellen ons ten doel om nieuwe (diagnostische) tests te ontwikkelen om ontstekingsmediatoren te kunnen meten in patiënten materiaal (biopten/plasma). Deze tests kunnen gebruikt worden om nieuwe “bio-markers” te identificeren die kunnen leiden tot het beter monitoren van de ziekte in patiënten, mogelijk voorspellend kunnen werken en eventuele respons op therapie te kunnen volgen.
Door middel van laboratoriumonderzoek kunnen wij de binnenkant van een bloedvat bestuderen op zijn gedragingen na aanraking met risicofactoren zoals boven beschreven. Door de aanhechtingen van het endotheel onderling te verbeteren - om daarmee de doorlaatbaarheid en bloedingen te kunnen beïnvloeden - en de kwaliteit van het bloedvat verbeteren, alsook de reactie van het endotheel op de bovenbeschreven factoren te onderzoeken in verband met ontstekingen, kunnen we ons meer gericht focussen op therapeutische aanknopingspunten op de bloedvatwand.
Daarnaast wordt er op diverse niveaus onderzoek gedaan naar de orgaan-specifieke migratieprocessen waarmee leukocyten een bepaald orgaan kunnen binnentreden en/of verlaten. Moduleren van leukocyt-migratie is een zeer attractieve methode om ziekteprocessen effectief te kunnen beïnvloeden.
Onderzoek naar plasma-eiwitten zoals pGelsolin, complement remmer Factor H en C1 esterase inhibitor (Cinryze®) worden getest als mogelijke therapeutische toepassing bij ontstekingsziektes. IVIG, al jaren geproduceerd door Sanquin, wordt niet alleen gebruikt als suppletie-therapie bij patiënten die geen of nauwelijks antistoffen maken, maar wordt ook ingezet bij verschillende inflammatoire ziektes (zoals ITP, ziekte van Kawasaki en Guillain Barre syndroom) om de ontstekingsverschijnselen af te remmen. Het onderzoek naar IVIG wordt uitgevoerd in samenwerking met de MN Immuundeficiëntie en veroudering. Daarnaast ligt de focus op het identificeren van nieuwe plasma-eiwitten met mogelijke therapeutische toepassingen.
Binnen deze MN concentreren we ons op orgaan en weefselspecifieke bloedvaten, zodat toekomstige behandelingen zo nauwkeurig mogelijk gegeven kunnen worden. Daarnaast zullen we ons concentreren op de mogelijke toepassing om eigen endotheel cellen te kweken voor therapeutische toepassingen, gebaseerd op de zogenaamde BOEC (blood-outgrowth-endothelial-cells) isolatie- en kweekmethoden.

Onderzoeklijnen
Vaat en Endotheel onderzoek:
a) Proteomic- en transcriptomic-onderzoek naar orgaan- en weefselspecifiek endotheel, alsmede persoonsgericht eigen endotheel (BOEC) is ingezet. Het gericht vinden van signaal proteïnen die betrokken zijn bij specifieke ontstekingsevenementen zoals leukocyt extravasatie en oedeem vorming worden systematisch bepaald.
b) Het gericht ontrafelen van toepasbare diagnostische vasculaire markers voor aanduiding van vasculaire schade en endotheel dysfunctie wordt met behulp van klinische partners verder uitgediept.
c) Het ontwikkelen van een buiten het lichaam te gebruiken testmodel dat de bloedvatreacties weer kan geven (o.a. onder ontstekingscondities maar ook veroudering kan nabootsen) na toediening van een therapeutische drug.

Complement onderzoek
a) Onderzoek naar de balans tussen complement activatie en regulatie op humane cellen, zoals rode bloed cellen, thrombocyten en endotheelcellen, bij ziektes als respectievelijk Auto-immuun Hemolytische anemie, ITP en aHUS. 
b) Onderzoek naar mechanismes van bacteriën om aan het complementsysteem te ontsnappen.
c) Opzetten van nieuwe diagnostische assays om in complement gemedieerde ziektes zowel het ziekte-verloop als respons op therapie te kunnen vervolgen.
d) Identificeren van nieuwe therapeutische targets op gebied van complement activatie: bv het ontwikkelen van complementremmers, of het ontwikkelen van therapeutische antistoffen tegen bv kankercellen die heel sterk complement activeren.

Neutrofielen onderzoek
a) Op welke wijze, mechanistisch gezien, klaart de neutrofiel de bacteriële ontsteking?
b) Hoe beweegt een neutrofiel zich door het tissue naar de ontstekingshaard? Hierbij wordt specifiek onderzocht welke migratie vormen een neutrofiel aanneemt in een zgn. 3D omgeving ten opzichte van de 2D omgeving in de circulatie.
c) Neutrofiel transplantatie: Het verbeteren van het bewegen van gezonde en donor-afkomstige neutrofielen naar de ontstekingshaard.

Leukocyt-endotheel interactie
Hier wordt de centrale vraag gesteld: In hoeverre regelt de vaatwand, i.e. het endotheel op een actieve wijze de transmigratie van immuun cellen door de vaatwand heen en hoe zorgt het endotheel ervoor dat de lekkage/bloeding die zou kunnen optreden bij het penetreren van de immuun cellen door de vaatwand heen beperkt blijft.

Bloedvaten in de (patho)fysiologie van beenmerg
Onderzoek richt zich op de vasculaire beenmerg niche: een dynamisch gebied rondom een bloedvat in het beenmerg, waar bloedvormende stamcellen zich bevinden. Met behulp van geavanceerde microscopie bestuderen we zowel in vitro als in vivo de interacties tussen de belangrijke celtypes binnen deze niche: de stamcellen, endotheelcellen, stromale cellen en immuun cellen.

Lymfocyt migratie van, naar en door weefsels
T en B cellen kenmerken zich door continue recirculatie tussen lymfoide organen voor naieve cellen, en de migratie naar perifere organen voor effector cellen. Met behulp van in vitro, ex vivo en in vivo experimenten wordt onderzocht wat de onderliggende moleculaire mechanismen zijn waarop deze lymfocyten de weefsels in en weer uit kunnen, zowel in de steady state als tijdens ontsteking en infectie, en op welke wijze ze deze weefsels kunnen beïnvloeden. Op het niveau van de migratie van tumor-specifieke T cellen naar tumoren zal deze MN samenwerken met de MN Cancer.

Clustervragen Nationale wetenschapsagenda
080 Kunnen we de factoren die een rol spelen bij het ontstaan en de instandhouding van onbegrepen langdurige lichamelijke klachten beter begrijpen en daardoor deze klachten beter behandelen?
088 Hoe kunnen we hart- en vaatziekten (atherosclerose, hartfalen, hartritmestoornissen en trombose) op individueel niveau vroeg voorspellen, voorkomen en behandelen?
095 Hoe kan de gezondheidszorg, onder andere door gebruik te maken van biomarkers, meer gericht worden op de uniciteit van een persoon?
096 Hoe komen we aan een betere diagnostiek, betere behandelingen en betere vaccins voor afweerstoornissen en infectieziekten? 
097 Hoe blijven we micro-organismen de baas in gezondheidszorg, veehouderij en milieu
099 Hoe kunnen we met behulp van een groter begrip van het leven, nieuwe targets identificeren voor moleculaire therapieën, antibiotica en antivirale middelen?
100 Hoe kunnen we met behulp van (stam)cellen en biomaterialen de vorming en herstel van weefsels en organen bevorderen?

Coördinator medical need: Dr. Jaap van Buul

Last edited on: 7 October 2016