Medical need Immuundeficiëntie en veroudering

Problemen en vragen uit de kliniek en praktijk
Het immuunsysteem verzorgt afweer tegen infecties en is in staat (sommige) maligne cellen op te ruimen. Sommigen mensen met immuundeficiënties hebben aangeboren defecten in bepaalde eiwitten of cellen die belangrijk zijn om afweer optimaal te laten functioneren. Deze defecten kunnen erfelijk zijn, maar kunnen ook voortkomen uit spontane genetische mutaties. Daarnaast kunnen bepaalde ziekteverwekkers, (zoals HIV, EBV en CMV), ziekteprocessen en therapeutische behandelingen (tegen kanker en autoimmuunziekten) het immuunsysteem verzwakken of het lichaam uitputten voor bepaalde afweerstoffen, waardoor verworven immuundeficiënties ontstaan. Tot slot wordt steeds duidelijker dat het immuunsysteem ook minder optimaal kan werken naar mate men ouder wordt. In al deze gevallen krijgen mensen last van herhalende infecties en neemt de kans op ontwikkeling van tumoren toe.
De vraag is wat er precies gebeurt bij deze patiënten en hoe men kan ingrijpen om in elke specifieke patiënt het immuunsysteem weer goed te laten functioneren.
Daarnaast is het belangrijk nauwkeurig te meten of de behandeling goed aanslaat en of de patiënten geen reacties tegen het medicijn gaan vertonen, waardoor de behandeling ineffectief wordt of bijwerkingen gaan ontstaan die de behandeling onveilig maken.

Oplossingen: producten en diensten van Sanquin
Sanquin maakt al vele jaren geneesmiddelen uit plasma van vrijwillige donoren die gebruikt worden bij patiënten die bepaalde afweerfactoren missen of in te lage concentraties hebben. IVIg bestaat uit antistoffen uit plasma van een groot aantal donoren dat gebruikt wordt om patiënten die zelf niet de juiste antistoffen maken te beschermen tegen infecties na intraveneuze toediening. Tevens wordt IVIg gebruikt bij bepaalde auto-immuunziekten om de ziekteverschijnselen terug te dringen.
C1 esterase remmer wordt gezuiverd uit plasma en toegediend bij patiënten die een aangeboren of verworven gebrek aan dit molecuul hebben en daardoor afwijkende afweerreacties vertonen.
Allogene stamcellen van vrijwillige donoren worden geproduceerd in het Laboratorium voor Cel Therapie (LCT) en toegediend bij patiënten die na anti-kanker behandeling zelf geen afweercellen meer hebben. Deze stamcellen zullen nieuwe afweercellen vormen in de patiënt en hen zo een compleet nieuw afweersysteem geven.
In alle bovenstaande gevallen is het belangrijk dat de effectiviteit van therapie zo goed mogelijk onderzocht wordt en dat we begrijpen waarom bij sommige patiënten de therapie op termijn niet meer werkt. Het is mogelijk dat patiënten de afweerstoffen of cellen in het geneesmiddel als lichaamsvreemd herkennen, waardoor reacties kunnen ontstaan die het geneesmiddel opruimen of onwerkzaam maken. De divisies diagnostiek en research van Sanquin ontwikkelen testen om de effectiviteit van therapie te meten. Veel onderzoek wordt verricht naar de vraag waarom in sommige gevallen therapie ineffectief wordt of bijwerkingen vertoont.
Tot slot richt veel onderzoek binnen Sanquin zich op de vraag waarom afweer bij veroudering minder efficiënt verloopt.
Naast het produceren van geneesmiddelen en het onderzoek naar effectiviteit van therapie dragen onderzoekers van Sanquin hun kennis uit via academisch, MBO en HBO-onderwijs, wetenschappelijke en klinische congressen en overleg met artsen en patiëntenverenigingen.

Onderzoekslijnen
Algemene en specifieke antistof-preparaten
IVIg (=intraveneuze immunoglobulines) zijn antistoffen die gezuiverd worden uit plasma van een groot aantal donoren dat gebruikt wordt om patiënten die zelf niet de juiste antistoffen maken te beschermen tegen infecties na intraveneuze toediening. In deze onderzoekslijn richten de onderzoekers van Sanquin zich op de vraag hoe deze antistoffen het beste toegediend kunnen worden en hoe deze antistoffen in patiënten werken. Het is duidelijk dat bij patiënten die zelf niet de juiste antistoffen maken de toegediende antistoffen de afweer in de patiënt herstellen. IVIg wordt echter ook toegediend bij patiënten met bepaalde auto-immuunziekten. In deze gevallen is vaak nog niet duidelijk waarom toediening van IVIg bijdraagt aan herstel van ziekte. Meer inzicht in de relatie tussen de structuur en functie van de gezuiverde antistoffen is nodig. Daarnaast is het belangrijk te ontrafelen hoe specifieke B cel differentiatie en vorming van antistoffen met specifieke structuur-functie relaties (subklassen en specifieke glycosylering) gereguleerd zijn. Inzicht in deze vragen draagt bij aan de mogelijkheid om in de toekomst specifieke antistoffen te produceren die een optimaal therapeutisch effect hebben in verschillende auto-immuunziekten.
Naast IVIg maakt Sanquin ook antistofpreparaten die verrijkt zijn voor specifieke antistoffen tegen bijvoorbeeld Rhesus D, tetanus, Hepatitis A en Varicella Zoster virus. De Rhesus D-antistoffen worden toegediend bij Rhesus D-negatieve vrouwen die in verwachting zijn om te voorkomen dat ze zelf schadelijke antistoffen gaan maken tegen een Rhesus D-positieve kind tijdens de zwangerschap. Deze andere antistoffen worden toegediend ter voorkoming van specifieke infecties bij personen die risico op deze infecties lopen en zelf nog geen of onvoldoende antistoffen tegen de specifieke ziekteverwekkers hebben. De specifieke antistofpreparaten worden door Sanquin gemaakt uit plasma van vrijwillige donoren die specifiek geïmmuniseerd worden om deze antistoffen te gaan maken. Sanquin verricht veel onderzoek naar de vraag hoe antistofvorming in mensen gereguleerd wordt. Meer inzicht is nodig om te komen tot immunisatie-schema's die voor elke benodigde antistof leidt tot vorming van hoog affine antigeen-specifieke antistoffen, ook in donoren die de specifieke antigenen nog niet eerder zijn tegengekomen. Belangrijke vragen zijn tevens hoe kortlevende en langlevende plasma cellen bijdragen aan de antistofrespons na re-immunisatie en de vraag of antistoffen van kortlevende plasma cellen mogelijk minder effectief (minder hoog affine, anders geglycosyleerd) zijn dan die van langlevende plasma cellen.

Complement stoornissen
Het complementsysteem is een verzameling eiwitten in plasma, die een grote rol speelt bij de eerste immuunreactie tegen indringers in het bloed. Activatie van het complementsysteem kan leiden tot een sterke ontstekingsreactie en daarom wordt het complementsysteem streng gereguleerd door eiwitten zoals Factor H en C1 esterase remmer. Deficiënties in complement eiwitten kunnen aangeboren zijn (genetische mutaties) of verworven als gevolg van overmatige consumptie in ziektes met sterke complement activatie. Complement deficiënties zijn geassocieerd met verhoogde kans op infecties of het ontwikkelen van auto-immuunziektes, afhankelijk van welk complement eiwit ontbreekt. Sanquin doet in samenwerking met de divisie Diagnostiek onderzoek naar de balans tussen complement activatie en regulatie. Het onderzoek richt zich onder andere op de functie van het complement regulatie eiwit Factor H (FH). Daarnaast wordt onderzocht of plasma gezuiverd FH een therapeutische optie zou zijn voor de behandeling van complement gemedieerde aandoeningen zoals atypisch hemolytisch uremisch syndroom (aHUS) en paroxysmaal nachtelijke hemoglobinurie (PNH). Sanquin doet ook onderzoek naar de mogelijke therapeutische toepassing van een monoklonale antistof die de functie van FH op lichaamseigen cellen versterkt.
Sanquin produceert al vele jaren C1 esterase-remmer ter behandeling van Heriditair Angioedeem (HAE), een ziekte die gekenmerkt wordt door oedeemvorming als gevolg van deficiëntie in C1 esterase remmer. Veel onderzoek wordt verricht naar de exacte werking van C1 esterase-remmer en naar de vraag of C1 esterase-remmer ook effectief gebruikt kan worden bij andere (inflammatoire)  aandoeningen, zoals bv in patiënten die ongewenste afweer vertonen tegen rode bloedcellen (auto-immuun hemolytische anemie).

Stamceltransplantatie
Allogene hematopoïetische stamceltransplantatie  (HSCT) is een van de meest effectieve manieren om bepaalde tumoren te bestrijden. Na uitroeiing van de hematologische maligniteit door chemotherapie en/of radiotherapie, zijn de normale cellen van het afweersysteem van de patiënt ook uitgeschakeld. Na HSCT zullen de donorcellen nieuwe afweercellen maken en het afweersysteem van de patiënt herstellen. Tevens kunnen deze cellen een afweerreactie tegen de eventueel overblijvende kankercellen gaan maken, het zogenaamde. Graft-versus-leukemia (GvL) effect. Het succes van deze therapie wordt beperkt door de ontwikkeling van afweerreacties van de donorcellen tegen andere cellen van de patiënt (o.a. huid, darm), de zogenaamde Graft-versus-host-ziekte (GvHD). Het Sanquin onderzoek in deze onderzoekslijn richt zich op het begrijpen waarom sommige patiënten een betere balans tussen GvL en GvHD vertonen dan anderen. Antwoord op deze vraag kan leiden tot strategieën om in elke patiënt GvLte induceren, terwijl GvHD voorkomen wordt.

Het minder werkend immuunsysteem bij veroudering en ziekte
Sanquin verricht veel onderzoek naar de vraag waarom afweerreacties suboptimaal verlopen tijdens ziektes en wat de rol van veroudering in deze processen is.
Tijdens sommige ziekteprocessen worden afweermoleculen verbruikt. Bij voortduring van de ziekte kan de patiënt deficiënt worden voor zulke afweermoleculen. Sanquin onderzoekt of deze depletie van afweermoleculen voorkomen kan worden en of deze afweermoleculen therapeutisch toegediend kunnen worden.
Naar mate men ouder wordt lijken sommige afweercellen minder efficiënt gevormd te worden en stapelen ongewenste afweercellen zich op. Sanquin onderzoekt hoe deze processen plaatsvinden en of dit algemene fenomenen zijn of dat bepaalde personen deze fenomenen meer of minder vertonen door de specifieke ziekteverwekkers die men in het leven is tegenkomen of door de specifieke genetische opmaak. Antwoord op deze vragen geeft mogelijk inzicht in manieren om de afweer van ouderen te versterken door specifieke vaccinaties of door andere therapieën die de werking van het afweersysteem kunnen moduleren.

Clustervragen Nationale wetenschapsagenda
034 Wat is in het licht van de veranderende bevolking (vergrijzend, hier en daar krimpend en beïnvloed door migratie) de houdbaarheid van de welvaartsstaat?
076 Wat zijn de gevolgen van chronische aandoeningen, stress en handicaps en hoe kunnen mensen hier zo goed mogelijk mee omgaan?
077 Wat is de bijdrage van niet genetische factoren aan persoonlijke eigenschappen en ziekteprocessen?
080 Kunnen we de factoren die een rol spelen bij het ontstaan en de instandhouding van onbegrepen langdurige lichamelijke klachten beter begrijpen en daardoor deze klachten beter behandelen?
081 Hoe gaat de kennis van genetica een rol spelen in het begrijpen van, screenen op en behandelen van (zeldzame) ziekten?
091 Zwangerschap, een kind baren en de overgang: kunnen we ze beter maken?
095 Hoe kan de gezondheidszorg, onder andere door gebruik te maken van biomarkers, meer gericht worden op de uniciteit van een persoon?
098 Hoe kunnen we doorbraken binnen het fundamenteel-biomedische onderzoek beter vertalen naar de ontwikkeling van nieuwe medicijnen?
099 Hoe kunnen we met behulp van een groter begrip van het leven, nieuwe targets identificeren voor moleculaire therapieën, antibiotica en antivirale middelen?
100 Hoe kunnen we met behulp van (stam)cellen en biomaterialen de vorming en herstel van weefsels en organen bevorderen? 
101 Kunnen we modellen van het menselijk lichaam ontwerpen en slimme technologie gebruiken voor gezondheids-, voedings- en toxiciteitsonderzoek en daarmee tegelijkertijd het proefdiergebruik drastisch verminderen?
102 Hoe kunnen we nieuwe geneesmiddelen en -wijzen ontwikkelen om zo vitaal en gezond mogelijk te blijven?
104 Hoe ontwikkelen we minimaal-invasieve technieken en interventies voor de diagnose, prognose en behandeling van patiënten?
105  Hoe kunnen big data en technologische innovatie (e-health) bijdragen in de zorg?
112 Big data: kunnen we grote datasets en het verzamelen daarvan benutten voor het realiseren van waarden, het genereren van inzichten en het verkrijgen van antwoorden?
122 Kunnen we een synthetische cel bouwen? 
135 Hoe kunnen we de eigenschappen, de functionaliteiten en het samenspel van moleculen in levende systemen beter begrijpen en zo bijvoorbeeld op leven geïnspireerde systemen ontwikkelen?
136 Cellen zijn de bouwstenen van het leven. Hoe werken ze en wat kunnen ze ons leren over levensprocessen?

Coördinator medical need: Prof. dr. Marieke van Ham

Last edited on: 7 October 2016