Allergie en de hygiëne hypothese

De afgelopen decennia is er in de geïndustrialiseerde wereld sprake van een sterke toename in de prevalentie van allergische aandoeningen zoals hooikoorts en astma [1,2]. Ter verklaring van deze epidemiologische waarneming is de zogenaamde hygiëne hypothese geformuleerd [3-5].

Inleiding
Kinderen in de rijke geïndustrialiseerde wereld maken op jonge leeftijd minder infecties door. Dit wordt veroorzaakt door toegenomen hygiëne, meer gebruik van antibiotica en een hoge vaccinatiegraad. Diverse epidemiologische observaties ondersteunen de hypothese dat de afgenomen infectiedruk op jonge leeftijd leidt tot meer allergie. Een paar voorbeelden. Jongste kinderen in grote gezinnen hebben een verlaagd risico om allergie te ontwikkelen in vergelijking met hun oudere broers of zussen. De aanwezigheid van oudere kinderen verhoogt het contact met infectiebronnen. Kinderen die op jonge leeftijd naar een crèche worden gebracht, worden minder snel allergisch dan zij die tot de schoolgaande leeftijd worden thuisgehouden. Kinderen die op een boerderij opgroeien hebben een verlaagd risico voor het ontwikkelen van allergie ten opzichte van hun leeftijdsgenootjes uit de stad. Direct contact met vee betekent een verhoogd contact met bacteriën en virussen. Immunologisch gezien steunt de hypothese op het zogenaamde Th1/Th2-paradigma [6,7]. Naïeve T-helpercellen kunnen zich in principe in twee richtingen ontwikkelen, Th1 of Th2. Deze subsets worden getypeerd door hun cytokine patroon: IFNg voor Th1 en IL-4, IL-5 en IL-10 voor Th2. Bij IgE-gemedieerde allergie is het immuunsysteem uit balans ten faveure van de Th2-subset. Hierbij geeft de verhoogde productie van IL-4 aanleiding tot productie van IgE-antistoffen. De meeste bacteriële en virale infecties geven aanleiding tot een Th1-gedomineerde immuunrespons, die remmend werkt op Th2-cellen. Bij het pasgeboren kind staat het immuunsysteem in een soort Th2-“default-stand”, die tijdens de zwangerschap wordt geprogrammeerd. Een Th1-milieu in de baarmoeder zou leiden tot afstoting van de foetus. Het idee achter de hygiëne hypothese is nu, dat infecties nodig zijn om deze aangeboren Th2-stand van het immuunsysteem om te buigen. Infecties induceren Th1-responsen en voorkomen een milieu waarin eigenlijk onschuldige allergenen aanleiding geven tot een IgE respons. Door een gebrek aan infecties zou het immuunsysteem dus in een Th2-stand blijven steken. Een aantrekkelijk schema om de toename van allergische aandoeningen te verklaren. Toch geeft een Th2-gedomineerd immuunsysteem niet altijd aanleiding tot allergische aandoeningen. Hoe is dit te verklaren?

Parasitaire infecties: Th2 zonder allergie
Waarom is er in landen van de derde wereld minder allergie? "Omdat de infectiedruk daar hoger is en het immuunsysteem na de geboorte dus meer richting Th1 wordt gestuurd" zou de hygiëne hypothese zeggen. Klopt het ook? Zeker niet in alle gevallen. In landen van de derde wereld komt een deel van de infectiedruk voor rekening van parasieten zoals helminthen. Parasitaire infecties geven aanleiding tot een krachtige Th2-immuunrespons met sterk verhoogde IgE titers [8]. Op het eerste gezicht het ideale milieu voor de ontwikkeling van allergieën dus. Toch komt allergie zelden voor bij mensen met chronische parasitaire infecties. Allerlei mogelijke verklaringen zijn hiervoor aangedragen. Parasitaire infecties geven niet alleen aanleiding tot inductie van specifiek IgE, maar induceren productie van polyklonaal IgE. Dit polyklonaal IgE zou competeren met specifiek IgE voor binding aan IgE-receptoren op mest cellen en basofielen, de effectorcellen van een allergische reactie, en daarmee de kans op een dergelijke reactie verminderen. Daarnaast is niet alleen de IgE maar ook de IgG4-productie verhoogd bij parasitaire infecties. Dit is dezelfde IgG-subklasse die wordt geïnduceerd bij allergeen-specifieke immunotherapie. Vaak worden deze antistoffen aangeduid als blokkerende antistoffen, omdat ze in staat zijn om IgE-gemedieerde activatie van mest cellen en basofielen te remmen. Een dergelijk mechanisme zou dus ook een rol kunnen spelen bij het ontbreken van allergische reacties tijdens chronische parasitaire infecties. Recent onderzoek van de afdeling parasitologie van het Leids Universitair Medisch Centrum in samenwerking met de afdeling Immunopathologie van het CLB werpt een nieuw licht op de relatie tussen allergie en parasitaire infecties.

Chronische parasitaire infecties: verhoogd IL-10
Een cohort van 520 schoolkinderen in Lambaréné en omgeving (Gabon) werd onderzocht op de aanwezigheid van helminth infecties (Schistosoma haematobium) en het hebben van atopie [9]. Kinderen werden geclassificeerd als atopisch indien zij een positieve huidtest hadden voor één van de belangrijkste inhalatie allergenen (huisstofmijt, graspollen, kat of hond). Daarnaast werd bepaald of in het serum van de kinderen specifieke IgE-antistoffen tegen deze allergenen aanwezig waren. IgE-antistoffen tegen graspollen, kat en hond werden slechts sporadisch aangetroffen. Tegen huisstofmijt werd daarentegen bij 32% van de kinderen specifiek IgE (> 1 IU/ml) aangetoond. Dit komt redelijk overeen met de prevalentie van sensibilisatie voor huisstofmijt in westerse landen. Een positieve huidtest werd echter slechts in ongeveer een derde (11%) van deze gesensibiliseerde kinderen gemeten. Dit is in schril contrast met de westerse wereld, waar specifiek IgE en een positieve huidtest hand in hand gaan, althans voor inhalatie allergenen.
Wat is de verklaring voor deze discrepantie? Zoals gebruikelijk bleek in het bestudeerde cohort wel sprake van verhoogd totaal IgE, maar dit was niet negatief gecorreleerd met het hebben van een positieve huidtest voor huisstofmijt. Totaal IgE-titers waren vergelijkbaar in zowel de kinderen met een positieve als die met een negatieve huidtest. Verzadiging van IgE-receptoren op mest cellen en basofielen als verklaring voor het ontbreken van positieve huidtesten lijkt derhalve een ondergeschikte rol te spelen. Ook specifieke IgG4 antistoffen tegen S. haematobium en tegen huisstofmijt werden gemeten. Parasiet-specifieke IgG4 antistoffen waren sterk verhoogd, in tegenstelling tot die tegen huisstofmijt. Deze laatste waren weliswaar aantoonbaar, maar niet negatief gecorreleerd met atopie. Slecht twee parameters bleken duidelijk negatief geassocieerd met een positieve huidtest voor huisstofmijt. Allereerst was het hebben van een infectie met S. haematobium gekoppeld aan een meer dan tweevoudige reductie van het risico van atopie. Een vergelijkbaar effect werd gevonden voor IL-10. Verhoogde parasiet-geïnduceerde productie van IL-10 door PBMCs was goed voor een reductie van 47% van de kans op een positieve huidtest voor huisstofmijt. Chronische parasitaire infecties gaan gepaard met een verhoogde productie van immuunsuppressieve cytokines zoals IL-10. Dit is een beschermingsmechanisme van het lichaam om te voorkomen dat het immuunsysteem door chronische blootstelling aan pathogenen op hol slaat. De waargenomen negatieve correlatie tussen IL-10 en atopie in het cohort in Gabon duiden er dus op dat de toename van allergie in de westerse wereld niet simpelweg te verklaren is door een gebrek aan Th1-stimulatie. Ook in een situatie van sterke Th2-bias (verhoogd IgE, verhoogd IgG4, verhoogd IL-10) kan allergie uitblijven. Het lijkt er dus op dat chronische parasitaire infecties aanleiding geven tot het onderdrukken van immuunresponsen inclusief allergische reacties. Ook niet-parasitaire chronische infecties zoals tuberculose zijn geassocieerd met immuunsuppressie en vertonen een inverse correlatie met atopie. Hier betreft het echter infecties die eerder aanleiding geven tot een Th1-gedomineerde immuunrespons. Zowel typische Th1- als Th2- gerelateerde infecties kunnen dus remmend werken op de ontwikkeling van allergie. Het is veel meer de ernst en chroniciteit van infecties die uiteindelijk leidt tot immuunsuppressie, al dan niet tegen de achtergrond van een Th1- of een Th2-milieu [10]. Hierdoor is het ook makkelijker te verklaren, dat niet alleen een Th2-syndroom als allergie, maar ook een typische Th1-ziekte als diabetes sterk is toegenomen in de ontwikkelde wereld. De hygiëne hypothese moet dus eerder geïnterpreteerd worden als een in onbalans rakend immuunsysteem door het ontbreken van infectie-geïnduceerde immuunsuppressie, dan door een verlaagde Th1/Th2 ratio.

Implicaties voor de behandeling van allergie
Allergische aandoeningen worden vaak behandeld met een zogenaamde desensibilisatie kuur, ook wel aangeduid als allergeen-specifieke immunotherapie. Hierbij wordt de patiënt meerdere jaren maandelijks ingespoten met hoge doses allergeen. Hoewel deze vorm van therapie al bijna 100 jaar wordt toegepast, staat het werkingsmechanisme nog steeds ter discussie. Het Th1/Th2 paradigma leidde tot de hypothese dat allergeen-specifieke immunotherapie een deviatie van Th2 naar Th1 bewerkstelligt. Hiervoor werden ook wel duidelijke aanwijzingen gevonden in allergeen-specifieke T-cellen uit bijvoorbeeld de neus of de longen van behandelde patiënten. Deze bleken bij allergeen stimulatie verhoogd IFNg te produceren en verlaagde productie van typische Th2-cytokines als IL-4 en IL-5 te vertonen. Dit heeft aanleiding gegeven tot het ontwikkelen van nieuwe strategieën om actief allergeen-specifieke Th1-responsen op te wekken als behandeling van allergische aandoeningen. Hierbij wordt gedacht aan het toevoegen van bacteriële componenten, CpG-motieven, cytokines als IL-12, diverse Th1-adjuvantia, DNA vaccinaties, etc. Is dit een verstandige strategie? Er zijn diverse redenen om hieraan te twijfelen.
Allereerst is de vraag gerechtvaardigd of immunotherapie daadwerkelijk getypeerd kan worden als een deviatie van Th2 naar Th1. Het is reeds decennia lang bekend dat deze therapie niet leidt tot een effectieve down-regulatie van IgE en wel tot een actieve inductie van IgG4, beide tekenen van een Th2-gedomineerde immuunrespons. Recent onderzoek heeft duidelijk aangetoond dat PBMCs van behandelde patiënten weliswaar verlaagd IL-4 en IL-5 produceren, maar dat dit ook het geval is voor IFNg [11,12]. De enige cytokines die sterk verhoogd aangemaakt worden zijn IL-10 (switch factor voor IgG4) en TGFb (switch factor voor IgA). Het werkingsmechanisme van immunotherapie is dus waarschijnlijk veel meer immuunsuppressie tegen een nog steeds overwegende Th2-achtergrond (met blokkerende IgG4 antistoffen) dan actieve allergeen-specifieke Th1-inductie. De overeenkomst met parasitaire infecties is duidelijk: chronische blootstelling aan hoge doses parasitair antigeen of chronische blootstelling aan hoge doses allergeen leiden beide tot inductie van IgG4 en tot immuunsuppressie via anti-inflammatoire cytokines als IL-10. Kan actieve Th1-inductie dan geen goed alternatief zijn? Uitgesloten is dit zeker niet, maar er zijn voldoende redenen om uiterste voorzichtigheid te betrachten.
Er zijn diverse potentiële risico's verbonden aan het actief stimuleren van de Th1-arm van het immuunsysteem. Allereerst is er het risico om autoimmuunziekten te induceren. Daarnaast kunnen allergeen-specifieke Th1-cellen mogelijk aanleiding geven tot ‘delayed-type hypersensitivity‘ reacties. Tot slot is aangetoond dat chronisch astma duidelijke Th1-trekjes vertoont, zoals een verhoogde IFNg productie. Actieve inductie van Th1 zou astmatische klachten dus wel eens kunnen verergeren. Daarom is het wellicht beter om vernieuwingen op het gebied van allergeen-specifieke immunotherapie te baseren op immuunregulerende mechanismen die optreden gedurende chronische (parasitaire) infecties.

Concluderend kunnen we stellen dat de ontrafeling van de relatie tussen parasitaire infecties en allergie een nieuw licht werpt op de hygiëne hypothese: niet zozeer het ontbreken van Th1-stimuli, maar het ontbreken van chronische infectieuze stress en de daarmee gepaard gaande anti-inflammatoire responsen, lijkt ten grondslag te liggen aan de toename van allergie in de westerse wereld.

Literatuur
1 Lancet 351:1225-1232, 1998
2 Nature 402: B2-B4, 1999
3 Br. Med J 299: 1259-1260, 1989
4 Science 275: 41-42, 1997
5 Immunol Today 19:113-116, 1998
6 Nature 402: B12-B17, 1999
7 Immunol Today 18: 387-392, 1997
8 Int Arch Allergy Immunol 109: 3-10, 1996
9 Lancet 356: 1723-1727, 2000
10 Trends Immunol 22: 372-377, 2001
11 Allergy 55: 522-530, 2000
12 Immunology 103: 131-136, 2001

« terug