Sanquin Home Sanquin Home Sanquin
Home ● Over Sanquin ● Actueel ● Contact ● Werkenbijsanquin ● Sitemap ●
Bloed
 		●
Van bloed tot geneesmiddel
 		●
De rijkdom van bloed
De relatie tussen HLA en bloedtransfusie
Expo 6: Het HLA-systeem

HLA, Ig-allotypen en erytrocytenbloedgroepen

De ontdekking dat het HLA-systeem en bloedtransfusie iets met elkaar te maken hebben, berust op een gelukkige samenloop van omstandigheden. Het begon met de hypothese dat er antistoffen tegen witte bloedcellen moesten bestaan; tijdens het onderzoek hiernaar werd bij toeval een nieuw fenomeen waargenomen.
Dat verliep als volgt. In 1952, tijdens een poging om de hypothese te toetsen, mengde prof. dr. J. Dausset uit Parijs op een objectglaasje het serum van een patiënt met leukocyten van iemand anders. De patiënt had reeds vele bloedtransfusies achter de rug en leed aan leukocytopenie, een verminderd aantal witte bloedcellen. Tot zijn verrassing nam hij waar hoe er op het glaasje een samenklontering van leukocyten ontstond, een agglutinatie. Het was zelfs met het blote oog te zien! Deze bevinding zou het beginpunt blijken van een buitengewoon avontuur, dat uitliep op wat nu bekendheid geniet als het HLA-systeem.
Met hulp van prof. dr. J.J. van Loghem, zijn leermeester in de immuno-hematologie, slaagde Dausset erin na deze waarneming een leuko-agglutinatietest te ontwerpen. Van Loghem, toen directeur van het CLB in Amsterdam, wist de test van Dausset belangrijk te verbeteren: waar de laatste leukocyten gebruikte die uit onstolbaar gedefibrineerd bloed waren geïsoleerd, nam Van Loghem leukocyten uit bloed waaraan het antistollingsmiddel EDTA was toegevoegd. Na vergelijking van de voor- en nadelen van beide varianten op betrouwbaarheid, herhaalbaarheid en dergelijke, kreeg de EDTA-techniek de voorkeur.

Goede vrienden:
J.J. van Loghem (links), van 1950 tot 1978 wetenschappelijk directeur van het CLB, en J.J. Dausset (auteur van dit expo), die in 1980 de Nobelprijs kreeg voor zijn werk op het gebied van het HLA-systeem.
CLB



Rose Payne, van Stanford University bij San Francisco, deed als eerste een systematisch onderzoek naar de rol van bloedtransfusies voor het ontstaan van leuko-agglutininen. Dausset vroeg zich af of deze antistoffen de oorzaak konden zijn van de ernstige koortsreacties die vaak op transfusies volgden.
Door het bloed dat aan een patiënt zou worden toegediend vóór de transfusie in drie fracties te verdelen – namelijk plasma, rode bloedcellen en bloed waaraan leukocyten waren toegevoegd – kon hij vaststellen dat louter de derde fractie een ernstige overgevoeligheidsreactie teweegbracht. Sindsdien wordt gewoonlijk leukocytenarm bloed toegediend, opdat ongewenste nevenreacties uitblijven.
De vraag was ons nu of de leukocyten-groepen ook zouden kunnen worden gedefinieerd? Anders gezegd, zouden op basis van kenmerken op het oppervlak van hun leukocyten verschillen tussen individuen aangetoond kunnen worden?

Hide details for NomenclatuurNomenclatuur
Dausset wendde zich hiervoor tot een patiënt die veel bloedtransfusies nodig had, elke week één, en gaf hem bloed van telkens dezelfde donor. Zoals te verwachten viel, verscheen er een antistof in het serum van deze patiënt die niet alleen de leukocyten van de bewuste donor deed agglutineren maar ook die van een aantal andere bloeddonors.
Deze eerste leukocyten-groep kreeg de naam MAC, niet omdat de donors van Schotse afkomst waren, zoals sommigen dachten, maar omdat M, A en C de voorletters waren van de eerste drie vrijwillige donors in ons onderzoek. Kort daarop toonde J.J. van Rood uit Leiden op briljante wijze aan dat er twee nieuwe groepen bestonden, 4a en 4b genoemd.


Expo 7: Serendipiteit

Het systeem dat Dausset aanvankelijk Hu-J had genoemd, overeenkomstig de door G. Snell aanbevolen nomenclatuur, kreeg nu de naam Human Leukocyte Antigen system (HLA-systeem). Het bleek talloze variaties te vertonen. De essentiële rol van het HLA-systeem bij transplantaties werd vervolgens genoegzaam aangetoond, met name door huidtransplantatieproeven in Parijs, Leiden en in Italië. Maar het meest fundamentele moest nog komen: dank zij B. Benacerraf en H. McDevitt kon worden aangetoond dat deze leukocyten-antigenen de basis zijn van alle immunologische reacties; in feite zijn ze de bewakers van onze integriteit.

Hide details for Membraaneiwitten van het HLA- systeemMembraaneiwitten van het HLA- systeem
De kern van het menselijk immuunsysteem kent twee typen moleculen van het HLA-systeem: klasse I en klasse II. De eerste komen voor op bijna alle cellen van het organisme. Klasse II-moleculen zijn specifieker, worden vooral op B-lymfocyten gezien.
Al deze moleculen hebben aan hun uiteinde een kommetje, waarin vreemde deeltjes kunnen postvatten, eiwitfragmentjes ofwel peptiden. Deze cellen hebben zodoende de taak om dat vreemde, het niet-zelf, als het ware te presenteren aan andere cellen van het immuunsysteem, de T-cellen. Dat is het begin van de immuunrespons tegen een indringer, bijvoorbeeld een virus.

Hide details for Een unieke HLA-codeEen unieke HLA-code
Ieder mens heeft een vrijwel unieke combinatie HLA-moleculen, als persoonlijke streepjescode. De verdediging tegen indringers zal dus ook per persoon verschillen. Vandaar dat sommigen eerder ziek worden dan anderen of gunstiger reageren op een orgaantransplantatie.
Transplantaties werden pas zinvol toen men kon bepalen wat voor een bepaalde ontvanger het best passende donororgaan was. De uniek rol van het HLA-systeem werd daarbij al snel duidelijk. Men vergeleek de meest geslaagde transplantaties met incompatibele, snel afgestoten transplantaten. En tussen die uitersten lagen de transplantaties met een ouder als donor. Want ouders zijn per definitie voor de helft compatibel met hun kind, omdat ze elk hun kind een halve chromosomenset bieden.
Honderdduizenden orgaantransplantaties zijn sindsdien verricht, waarbij de compatibiliteitsregels zo goed mogelijk in acht zijn genomen. Voor beenmergtransplantaties bij leukemie gelden heel strikte normen.

Hide details for Ziekten en het HLA-systeemZiekten en het HLA-systeem
Verbanden tussen ziekten en het HLA-systeem zijn een tweede klinisch resultaat van het onderzoek op dit terrein. Sinds 1972 is gebleken dat er inderdaad talrijke relaties bestaan tussen HLA-varianten en bepaalde ziekten. Een frappant voorbeeld is een aandoening van de wervelkolom (spondylitis ankylopoetica of de ziekte van Bechterew) die samengaat met HLA-B27. Iemand met deze HLA-variant heeft een 120 keer zo grote kans om deze ziekte te krijgen als iemand die B27 niet heeft. Verder blijken de meeste auto-immuunziekten bij de mens geassocieerd met varianten van het HLA-systeem. Dat geldt bijvoorbeeld voor de bij ons veel voorkomende niet-insuline afhankelijke suikerziekte door de aantasting van pancreascellen, en voor schildklier- en bijnieraandoeningen.
Deze associaties hebben ons op het spoor gezet van de zogeheten 'predictieve geneeskunde'. Daarmee probeert men gezonde mensen op te sporen die een grote kans lopen een bepaalde kwaal te krijgen, teneinde ze een preventieve levenswijze of behandeling voor te schrijven, als die al bestaan.
Genen die mensen bevattelijk maken voor bepaalde kwalen, zijn niet beperkt tot het HLA-systeem. Ze kunnen in het gehele menselijke genoom voorkomen. Dausset heeft daarom het Centre d'Étude du Polymorphisme Humain opgericht, dat tot doel heeft om de erfelijke aanleg voor ziekten te bestuderen. Er zijn al veel van dergelijke genen ontdekt en er wordt gewerkt aan de praktische toepassingen van dit onderzoek.
De ontdekking van het HLA-systeem heeft niet alleen ons begrip van het immuunsysteem in een stroomversnelling gebracht, maar ook een aanzienlijke invloed in de menselijke geneeskunde. Een oude droom van de mensheid komt daarmee aan het begin van de 21ste eeuw binnen bereik: de predictieve/voorspellende geneeskunde.


« terug